[发明专利]联合用药的推荐方法及装置

说明书

本发明公开了一种联合用药的推荐方法，其包括步骤：判断每种双药联用的待测联合用药中两种单组分药之间的联用方式；若为非恒定比例联用，获取表征待测联合用药的每种浓度组合对应的实际用药效应、两种单组分药各自在相应浓度单独作用下的实际用药效应的第一表征参数；基于预设的评估模型，确定表征每种浓度组合的协同程度的第二表征参数Ssubgt;Loewe/subgt;和第三表征参数Ssubgt;Bliss/subgt;；基于第一表征参数、第二表征参数和第三表征参数，确定表征每种联合用药的协同程度的第四表征参数；获取表征待测联合用药的敏感性的第六表征参数；基于第四表征参数和第六表征参数，从所有待测联合用药中，筛选出目标联合用药。相应地，还提供了一种推荐装置。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种联合用药的推荐方法及其装置。

背景技术

伴随着生命医学行业的快速发展，针对恶性肿瘤的临床前检测和预判手段逐渐丰富起来。目前可以从基因水平对癌症进行诊断、检测肿瘤的进展、恶性化程度等。常用的基因诊断包括EGFR、HER-2、K-ras检测等。各种细胞、类器官和动物水平上的疾病模型也逐渐成为体外药物敏感性测试的重要临床前诊断模型，一定程度上实现恶性肿瘤的体外诊断和药效评估。目前基于以上疾病模型的基础研究，多采用单药治疗进行体外评估药效。但在现代医疗实践中，却很少使用单一药物治疗，多为多药联合应用(或称之为组合用药)。而多药联合应用的动因主要包括：1)由于癌症是复杂的疾病，由多种信号调节且具有异质性。而针对于不同个体的某一类型癌症，目前没有广泛疗效的药物，且药物治疗后往往产生耐药性，导致癌症复发和进展，最终造成患者死亡。2)任何药物的适应症和治疗窗口是有限的，且均有不同性质和不同程度的毒副作用。因此，联合用药的目的是获得最大的治疗效果以及最大程度地减轻毒副作用，故而，联合用药是目前现代医疗实践中最常用也是最有效的治疗手段之一，相比于单一用药能够在高效抗癌的基础上增强药效，降低毒副反应，减少耐药性发展，从而一定程度上改善患者预后。然而，研究体外联合用药的评价标准不一,不同的检测分析方法可能获得不同的结论,如何科学地评估联用用药效果成为挑战。现今对于衡量联合用药的效果评价也尚没有较为简便通用的方法。联合用药时，药物之间会发生相互作用，例如，药物效应之间的相互影响，例如，作用机制不同或相似的药物联用时，药效的增强或减弱，也称之为协同作用；而联合用药的敏感性，即治疗反应的水平，通常以细胞活性或生长抑制百分比为单位来衡量。联合用药的理想情况应该在减少剂量的情况下达到治疗效果，从而将与高剂量单一药物相关的毒性和其他副作用降至最低。因此，敏感性和协同性是评估联合用药的两个重要指标。目前广泛采用的联合用药协同效果评估模型包括：Chou-Talalay合并指数CI(Combination index)法，Bliss的独立模型Bliss independence，Loewe的等效线相加模型Loewe additivity，HAS(Highest single sgent)或ZIP()。然而，由于缺乏实际的指导方针，模型选择已经成为一种个人偏好，没有明确的理由。而目前普遍评价联合用药的方法都只考虑了药物组合的协同性而忽视了药物组合敏感性，这会导致筛选出假阳性的药物组合。甚至可能出现一种药物组合根据一种模型分类为协同作用，但根据另一种模型分类为拮抗作用的情况，对于这种情况想要从中进行抉择是较为困难的。而为了避免选择模型，有人提出采用所有模型进行评估，例如：郑雨书等人于2021年7月2日在Nucleic Acids Research上发表了一篇“一种更全面的药物敏感性数据存储和分析门户”的文章，针对敏感性，其提出采用IC50和RI值的剂量反应曲线来描述单一药物的敏感性，而联合用药(或药物组合)的敏感性采用CSS(Combination Sensitivity Score)指标，即将两种药物之一固定在其IC50浓度时，组合剂量反应曲线的log₁₀-transformed归一化面积来表征整体药物反应功效；针对联合用药的协同作用，其提出采用目前广泛采用的联合用药协同效果评估模型：Bliss、Loewe、HSA和ZIP这4个主要的数学模型，在剂量反应矩阵中提供分数可视化，并提供了称为“S score”的协同作用评分，它基于组合药物和单一药物的CSS和RI评分之间的差异，且协同评分为零的组合药物认为是相加的，协同评分为正表示协同，协同评分为负表示拮抗。为了确保药物组合的临床转化，其提倡使用所有的主要的协同评分指标，即只有四个模型均认为协同时，判定该联合用药各药物之间的相互作用为协同，相应地，四个模型均认为拮抗时，判定该联合用药各药物之间的相互作用为拮抗。