[发明专利]一种载钌二氧化锰基多功能抗肿瘤纳米制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种载钌二氧化锰基多功能抗肿瘤纳米制剂及其制备方法，属于医药技术领域。制备载钌二氧化锰纳米粒，负载葡萄糖氧化酶，并用透明质酸进行修饰。本发明通过透明质酸的靶向性使载钌二氧化锰基多功能抗肿瘤纳米制剂在肿瘤部位富集，产生双增氧效应，缓解肿瘤组织缺氧；在近红外激光照射下可以产生光热性能，利用高热抑制肿瘤；释放的葡萄糖氧化酶可在消耗葡萄糖，减少肿瘤营养供应的同时，促进类芬顿反应产生细胞毒性羟基自由基，从而实现良好抗肿瘤效应。本发明制备方法简便易行，可以规模化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种载钌二氧化锰基多功能抗肿瘤纳米制剂及其制备方法。

背景技术

癌症发病率在世界范围内不断增加，严重威胁人类的生命和健康。由于其发病机制的复杂性和肿瘤微环境的异质性，仅采用单一疗法很难获得满意疗效。发展微创或无创的肿瘤治疗方法是当前生物医学发展的新趋势，被普遍认为有希望替代包括手术、化疗和放疗在内的传统治疗方法。近年来，出现了一系列新的癌症治疗方法，包括光热疗法、光动力疗法、声动力疗法、化学动力疗法、气体疗法、免疫疗法、饥饿疗法等，属于非侵入性或低侵入性的治疗方法，提高了肿瘤治疗疗效，对正常组织损伤小，提高了病人在治疗过程中的依从性。

钌作为贵金属，是一种良好的光热剂，可以吸收特定的光照射并将这些能量转化为热量来启动光热效应以抑制甚至消融肿瘤。化学动力学疗法是利用具有芬顿或类芬顿反应的金属离子催化过氧化氢产生细胞毒性羟基自由基来杀死肿瘤细胞一种新兴的癌症治疗方法。在酸性及过氧化氢环境下，二氧化锰具有快速降解和有效的氧自生成的能力。其降解产生的Mn²⁺具有优异的核磁共振成像特性，容易被肾脏代谢，故锰基纳米材料可被开发为诊疗一体化的给药系统。在肿瘤微环境下，二氧化锰及钌均可通过一系列反应催化过氧化氢产生氧气和羟基自由基。肿瘤细胞的快速增殖严重依赖于有氧糖酵解，这意味着它们对葡萄糖水平的变化高度敏感。因此诱导葡萄糖分解可以破坏肿瘤细胞的葡萄糖代谢，从而引发饥饿治疗。通过葡萄糖氧化酶催化氧化葡萄糖可在切断能量供应抑制肿瘤生长的同时产生葡萄糖醛酸及过氧化氢促进类芬顿反应增强化学动力学疗法。透明质酸已被证明可与癌细胞表面过表达的CD44受体特异性结合，修饰了透明质酸的纳米制剂有望提高肿瘤细胞靶向能力。

相比于单一的光热疗法或化学动力学疗法等，本次构建的载钌二氧化锰基多功能抗肿瘤纳米制剂有望通过联合光热疗法、化学动力学疗法及饥饿疗法，并赋予一定的肿瘤靶向能力及肿瘤乏氧微环境改善能力，实现良好的抗肿瘤作用，具有重要的社会意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种载钌二氧化锰基多功能抗肿瘤纳米制剂及其制备方法，制备的载钌二氧化锰基多功能抗肿瘤纳米制剂同时具有光热和化学动力学性能，制备工艺简单、生物相容性好、粒径分布均一、光热转换效率高，在肿瘤治疗领域具有较广阔的应用前景。为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种载钌二氧化锰基多功能抗肿瘤纳米制剂及其制备方法，其特征在于：所述载钌二氧化锰基多功能抗肿瘤纳米制剂为在水中分散性良好的黄褐色混悬液，其制备方法包括以下步骤：

(1)称取一定量高锰酸钾，溶于超纯水中，加入甲酰胺，加热至37～45℃，反应5～10h，制得二氧化锰纳米粒；

(2)称取一定量三氯化钌，溶于超纯水中，加入硼氢化钠、聚乙烯吡咯烷酮，反应0.5～2h，制得钌纳米粒；

(3)将步骤(1)和步骤(2)制得的产物分别分散于一定量超纯水中，将步骤(2)的产物在超声条件下加入步骤(1)产物的分散液中，持续搅拌10～24h，得载钌二氧化锰纳米粒；

(4)称取一定量葡萄糖氧化酶溶于水中，并与步骤(3)所得产物的水分散液混合后，加入一定浓度的透明质酸钠溶液中，反应10～24h，得载钌二氧化锰基多功能抗肿瘤纳米制剂。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(1)中高锰酸钾、超纯水及甲酰胺的配比为30～300mg：16～160mL：0.5～5.0mL。