[发明专利]可离子化的阳离子脂C6及由其组成的纳米脂质体颗粒

说明书

本发明提供了一种可离子化的阳离子脂C6及由其组成的纳米脂质体颗粒，所述纳米脂质体颗粒由所述可离子化的阳离子脂C6，辅助脂如DSPC,结构脂，PEG化脂组成。所述纳米脂质体颗粒可用于递送DNA，RNA或小分子药物至哺乳动物的细胞或器官，发挥预防或者治疗的效果。

技术领域

本发明公开了一种可离子化的阳离子脂以及包含此类化合物的纳米脂质体颗粒载体。此纳米脂质体颗粒还包括特定比例的不饱和脂质在内的磷脂，PEG脂质，结构脂质和治疗剂或预防剂。这种纳米脂质体颗粒载体可以递送一种或多种预防剂或治疗剂到哺乳动物的细胞或器官。

背景技术

核酸疫苗特别是mRNA疫苗具有研发周期短，灵活性强，安全性高等优势，在应对突发疾病如新冠时具有显著的优势。然而核酸药物在成药过程中具有很多的挑战，特别是mRNA作为一种生物大分子不稳定，易被无处不在的核酶降解。同时mRNA富含磷酸基团呈负电，而组成细胞膜的磷脂同样呈负电状态，因此裸mRNA与细胞膜相互排斥，难以进入细胞内。而核酸药物需要进入细胞内才能发挥相应的生物学功能，因此对于核酸药物需要相应的载体，一方面将核酸递送至细胞内，另一方面保护核酸药物不被机体迅速降解。目前常见的核酸分为两类：病毒载体和非病毒载体，病毒载体如病毒样颗粒常常面临免疫原性高，副反应大等问题，临床上使用的不多；非病毒载体如聚合物、纳米乳、脂质体等，目前临床上最成熟，使用最多的是纳米脂质体颗粒（LNP）。纳米脂质体颗粒载体有递送效率高，安全性好等优势，目前已上市的两款新冠mRNA疫苗所用的递送载体就是纳米脂质体颗粒。这种高效安全的递送载体也被广泛研究，特别是在提升纳米脂质体颗粒载体递送效率，安全性方面是目前相关研究的重点。

虽然纳米脂质体颗粒载体成功应用于临床，相较于其它载体具有显著的优势，但是具有很强的专利壁垒，技术效果也有待于提升，设计新的纳米脂质体载体规避专利限制并提升技术效果，以适应于不断增加的应用需求，是目前纳米脂质体载体研究的重要课题。常见的纳米脂质体颗粒由四种组分组成，可离子化的阳离子脂，磷脂，结构脂和PEG化脂。四种脂中可离子化的阳离子脂的化学结构对纳米脂质体颗粒载体的递送效率以及安全性具有重要影响。设计并筛选高效，安全的可离子化阳离子脂成为纳米脂质体颗粒载体的焦点问题。本发明的目的就是提供一种新的可离子化阳离子脂，进而提供一种由该可离子化阳离子脂参与构成的纳米脂质体颗粒载体，以解决现有技术存在的问题。

发明内容

基于上述目的，本发明首先提供了一种可离子化的阳离子脂，所述可离子化的阳离子脂为3-[3-[3-[(2-羟基-16-甲基-十七烷基)-[3-氧代-3-(3,7,11,15-四甲基十六烷氧基)丙基]氨基]丙基-甲基-氨基]丙氨基]丙酸3,7,11,15-四甲基十六烷基酯，所述可离子化的阳离子脂的化学结构式如式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）。

在本发明中，所述可离子化的阳离子脂被命名为C6。

在一个优选的实施方案中，所述可离子化的阳离子脂具有如图1所示的核磁谱图（1H NMR: ( 400 MHz CDCl₃)），C6的特征为：δ4.12 (tt, J = 6.93, 3.46 Hz, 4 H),3.54 - 3.65 (m, 1 H), 2.85 - 2.99 (m, 3 H), 2.65 - 2.82 (m, 4 H), 2.53 - 2.64(m, 3 H), 2.33 - 2.51 (m, 8 H), 2.17 - 2.27 (m, 3 H), 1.60 - 1.82 (m, 6 H),1.56 (br s, 72 H), 0.80 - 0.95 (m, 36 H)，因此C6含有-CH₃, -CH_2-, -RH₂-C00-RH₂-,-RH(CH₃)-, -CH(OH)-等特征基团。

其次，本发明提供了一种纳米脂质体颗粒载体，所述纳米脂质体颗粒载体为含有上述的可离子化的阳离子脂和磷脂，结构脂，PEG化脂的组合物。