[发明专利]GPE的合成方法

说明书

本发明提供一种GPE的合成方法，包括如下步骤：S1，使(S)‑甘油缩丙酮，与2‑氯‑2‑氧‑1,3,2‑二氧磷杂环戊烷发生取代反应，得到第一中间化合物；S2，使所述第一中间化合物和氨气发生开环反应，得到第二中间化合物；S3，使所述第二中间化合物在酸性条件下发生水解反应，得到所述GPE，所述GPE为(R)‑甘油磷脂酰乙醇胺。根据本发明实施例的合成方法，以(S)‑甘油缩丙酮为原料，然而，相比于路线一的合成方法，无需使用价格昂贵的催化剂，且不需要氢化设备等成本高昂的设备，极大地降低了生产成本，此外，取代反应、开环反应、以及水解反应的整个过程操作简单可行，合成路线简短，总收率较高，路线的可行性更强，易于工业化的生产。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及GPE的合成方法。

背景技术

磷脂是一类含磷的脂类化合物的总称，是构成细胞膜的主要成分，具有重要的生理功能。其中磷脂酰乙醇胺是制备许多脂质体药物制剂的重要材料。其中，(R)-甘油磷脂酰乙醇胺(以下有时简称GPE)，是制备某些磷脂酰乙醇胺的关键中间体。

关于(R)-甘油磷脂酰乙醇胺的合成已有相关文献报，主要的合成路线有如下两条：

路线一：Erich等人报道以(S)-甘油缩丙酮为原料，首先与二氯磷酸苯酯和Cbz乙醇胺缩合，构建磷脂头基，再利用化学计量的钯碳和二氧化铂作为催化剂，催化氢化脱除苯基和苄基，最后在酸性条件下水解脱除丙酮叉，得到目标产物(参考文献：Journal of theAmerican Chemical Society,1953,vol.75,p.4510-4511)。

具体的合成路线如下式所示：

然而，该路线需要使用化学计量的钯碳和二氧化铂，生产成本很高。另外，该步反应需要氢化设备，也增加了生产成本，因而该路线工业化生产的潜力不大。

路线二：Siddabasave等人以1，2-二棕榈酰甘油磷脂酰乙醇胺(DPPE)为原料，首先用三苯基氯甲烷与氨基反应，保护末端的氨基，再水解脂肪酸，最后再脱除三苯甲基保护基得到目标产物(参考文献：Lipids,2020,vol.55,p.395-401)。

具体的合成路线如下式所示：

然而，该方法中，起始原料DPPE本身就很昂贵，导致该路线成本很高，不适合工业化生产。且三苯甲基保护基分子量很大，作为保护基使用，合成路线的原子经济性也不佳。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种操作简便、总收率较高、路线短、成本低的GPE的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明实施例的GPE的合成方法，包括如下步骤：

S1，使(S)-甘油缩丙酮，与2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷发生取代反应，得到第一中间化合物；

S2，使所述第一中间化合物和氨气发生开环反应，得到第二中间化合物；

S3，使所述第二中间化合物在酸性条件下发生水解反应，得到所述GPE，所述GPE为(R)-甘油磷脂酰乙醇胺。

进一步地，所述步骤S1的取代反应在有机碱的作用下在第一溶剂中进行，

其中，所述第一中间化合物的化学式如下述式(I)所示。

进一步地，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种，所述第一溶剂选自四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种。