[发明专利]抑制ALKBH5在治疗缺氧所致肺动脉高压中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，公开了抑制ALKBH5在治疗缺氧所致肺动脉高压中的应用，抑制ALKBH5基因或蛋白应用在治疗缺氧所致肺动脉高压中。通过对抑制ALKBH5基因或蛋白的应用，可显著改善缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞表型转化和肺动脉高压，为治疗缺氧所致肺动脉高压提供了新的靶点。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及抑制ALKBH5在治疗缺氧所致肺动脉高压中的应用。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonaryarteryhypertension,PAH)是一类肺循环异常的心肺血管疾病，其预后差、死亡率高，目前的治疗药物(如前列醇、西地那非等)可以通过改善患者血管收缩减轻症状，但不能显著降低患者死亡率，致使肺动脉高压患者5年生存率仅为57％。

PAH由于病因的不同，主要分为动脉性肺动脉高压、左心系统疾病引起的肺动脉高压、缺氧或肺部疾病引起的肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、其它不明原因的肺动脉高压。尽管病因不同，PAH主要的病理改变却主要表现为肺血管微血栓形成、肺血管持续收缩、血管增殖和炎症浸润。其中，由肺血管的重要细胞组分肺动脉平滑肌细胞(Pulmonaryartery smoothmusclecells,PASMCs)介导的细胞过度增殖迁移及凋亡抵抗导致管壁增厚、压力负荷增加等肺微血管重构是介导PAH预后不良的关键因素。

PASMCs表型转换指平滑肌细胞经由分化成熟的收缩表型向未分化型(分泌型)细胞转化，表型转化过程中细胞收缩相关标志蛋白a-SMA、Calponin、a-MHC等表达减弱并伴随细胞增殖迁移能力增加及凋亡抵抗等细胞功能学改变。在临床PAH患者与肺动脉压力稳态失衡的模式动物中均可观察到PASMCs存在过度增殖、迁移增强及抗凋亡的表型转化等肺血管重塑现象导致肺循环压力增加并最终引发右室结构及功能失代偿。尽管目前临床存在的多种靶向药物可以降低肺循环阻力，但并不能逆转PASMCs表型转换介导的增殖迁移能力增加及细胞外基质的合成降解失衡。因此，如何改善PASMCs表型转化介导的血管重构对于提高PAH患者生存质量、改善预后具有十分重要的临床及科学意义。

发明内容

本发明意在提供ALKBH5在治疗缺氧所致肺动脉高压中的应用，本发明旨在解决现有技术中存在的技术问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案，抑制ALKBH5基因或蛋白应用在治疗缺氧所致肺动脉高压中。

在本发明的另一种优选实施方式中，抑制ALKBH5基因或蛋白为通过基因修饰手段令ALKBH5基因表达缺失或蛋白表达水平降低或蛋白失去活性或活性降低。

在本发明的另一种优选实施方式中，基因修饰手段包括基因敲除、拮抗剂、下调剂、阻滞剂或阻断剂。

在本发明的另一种优选实施方式中，提供一种治疗缺氧所致肺动脉高压的药物组合物，包括药学上可接受的载体和活性成分，活性成分为ALKBH5基因或蛋白的抑制剂。

在本发明的另一种优选实施方式中，用于检测m6A修饰水平的试剂应用在制备诊断缺氧所致肺动脉高压的药物组合物中。

在本发明的另一种优选实施方式中，用于检测ALKBH5基因或蛋白的表达或活性的试剂应用在制备诊断缺氧所致肺动脉高压的药物组合物中。

在本发明的另一种优选实施方式中，用于检测ALKBH5基因或蛋白的表达或活性的试剂包括ALKBH5抗体。

在本发明的另一种优选实施方式中，药学上可接受的载体为注射剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂或口服液。

表观遗传是基因表达调控的重要手段，传统的表观遗传的研究集中在中心法则中DNA层面的甲基化修饰、RNA层面的非编码RNA，如miRNAs调控以及蛋白层面的组蛋白翻译后修饰等领域。