[发明专利]一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法。该方法以7‑ACA(D‑7‑ACA)作为起始原料，先经酸催化形成内酯环，随后引入7‑位侧链，再通过连续微反应器引入3‑位侧链，最后进行脱保护和结晶操作得到头孢洛扎硫酸盐。本发明以价廉易得的7‑ACA或D‑7ACA作为起始原料，成本方面要比以ACLE作为起始原料有明显优势，该方法具有无需过渡金属催化、收率高、成本低、对环境友好的特点，可以满足工业化生产的需求。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法。

背景技术

头孢洛扎(Ceftolozane)是由Astellas Pharma公司研制的“第五代”头孢菌素类抗生素，具有与头孢他啶相似的氧亚氨基-氨基噻唑基结构。头孢洛扎的药用形式为硫酸盐，即Ceftolozane Sulfate，又称为CXA-101或FR264205，头孢洛扎硫酸盐的化学名称为(6R，7R)-3-[(5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基)甲基]-7-({(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)-亚氨基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基硫酸盐。2014年12月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准头孢洛扎/他唑巴坦用于治疗由敏感的革兰氏阴性菌导致的成人复杂性尿路感染和复杂性腹腔内感染，商品名为

头孢洛扎硫酸盐，化学结构如下所示：

专利WO2016109259公开了一种头孢洛扎硫酸盐的制备方法，该方法先将7-位侧链TATD与甲磺酰氯反应制成磺酸酐，再与头孢母核ACLE反应得到TATD-CLE。TATD-CLE在BSU和碘化钾催化下与3-位侧链UBT反应得到中间体TATD-QUATE；TATD-QUATE在三氟乙酸/苯甲醚的作用下脱去四个保护基(对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁氧羰基和叔丁基)得到头孢洛扎三氟乙酸盐，纯化后再与硫酸成盐，得到头孢洛扎硫酸盐，合成路线如路线一所示。该合成路线存在的问题有：1)以ACLE作为起始原料，成本较高；2)在引入3-位侧链UBT时，反应用时很长，重复实验发现该步反应达到后处理标准需要至少30h以上，且反应过程中需要连续不断地通入氮气，以抑制三甲基氯硅烷引发的杂质生成；3)后续为了提纯并拿到头孢洛扎硫酸盐，需要对头孢洛扎三氟乙酸盐进行一系列繁琐的纯化过程：先将头孢洛扎三氟乙酸盐的水溶液用氨水调节pH到6.5，再用盐酸调节pH至1.5，然后加入珍珠岩过滤；滤液通过疏水性树脂HP20L纯化，将洗脱液调节pH至6.4～7.0进行纳滤和渗滤，最后将滤液中加入硫酸和异丙醇进行结晶得到头孢洛扎硫酸盐。整个合成方法成本高，操作繁琐，收率低；后处理需要过树脂柱纯化，产能低，危废量高，不利于环保，工业化大生产难度大。

上述头孢洛扎硫酸盐合成方法，在上3-位UBT侧链时反应纯度和转化率都比较低，这也是头孢洛扎三氟乙酸盐与硫酸成盐前需要多步纯化操作的原因。为了提高该步反应的效率，专利WO2016025839中公开了一种改进方案：将上3-位UBT的BSU/碘化钾反应体系改为由过渡金属钯配合相应的配体进行催化反应的体系，合成路线如路线二所示。该方案解决了头孢母核3-位氯原子反应活性差的难点，但是也存在一定的问题，具体如下：首先，该方案同样以价格相对较高的ACLE作为起始原料，不利于成本控制；其次，过渡金属催化剂的使用进一步提高了工艺成本，且后续为了降低钯残留需要进行繁琐的操作(调酸、调碱，加钯络合剂和反复的微膜过滤)，严重影响产能；最后，该步钯催化偶联所用到的配体目前还没有商业化的合成路线和供应商，进一步限制了该方案的应用。

发明内容