[发明专利]一种咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛类化合物的电化学合成方法

说明书

本发明公开了一种咪唑[1,2‑a]吡啶‑3‑醛类化合物的电化学合成方法，包括以下步骤：将摩尔比为1:(1.2～4):1的化合物II、化合物III、高氯酸锂溶于溶剂中，以碳布电极作为阳极、铂片电极作为阴极，在通入直流电15毫安及温度为50～75℃的条件下反应1～6h，冷却至室温，除去溶剂，柱层析提纯得到所述咪唑[1,2‑a]吡啶‑3‑醛类化合物；本发明提供的以三甲胺为甲酰化试剂构建咪唑[1,2‑a]吡啶‑3‑醛类化合物的电化学方法，相对于传统制备方法，三甲胺作为甲酰化试剂不仅原料廉价易得，原子经济性也更高。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体地说，涉及一种以三甲胺为甲酰化试剂构建咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛类化合物的电化学方法。

背景技术

咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛类化合物是一类非常重要的药物中间体，尤其是在咪唑环的C3位官能化的咪唑并[1,2-a]吡啶，具有多种药理学活性，例如抗病毒、抗细胞毒素、抗菌、杀菌和抗炎活性。最典型的实例是被广泛使用的具有抗抑郁作用的药物分子沙粒吡旦和具有麻醉作用的奈可吡旦，均为该类化合物所包含的结构骨架为起始原料构建而成。因此，咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛类化合物的合成在药物合成领域具有重要的研究价值。此外，有机电合成被认为是传统方法的“绿色”和可持续替代方法，因为它能够通过用电流取代化学计量的氧化还原试剂，最大限度地提高原子效率，并最大限度地减少试剂废物的产生。

2015年，Zheng课题组报道了一种以醋酸铜作为催化剂，氧气作为氧化剂，乙酸作为溶剂，在120℃的条件下反应24个小时，对咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的三号位进行甲酰化的方法(Chem.Commun.,2015,51,1823--1825)。

2018年，Hajra小组等人报道了以N,N,N',N'-四甲基乙二胺作为甲酰化试剂的可见光诱导的咪唑并[1,2-a]吡啶C-3甲酰化反应，无需外部氧化剂和金属催化剂，反应条件温和并且有良好的官能团普适性。缺点是反应时间过长，需要36小时方能完成该转化(Org.Biomol.Chem.,2018,16,3473–3478)。

2021年，Zhong课题组报道了一种以三甲胺作为甲酰化试剂的电化学吲哚C-3位甲酰化反应，该反应利用可循环使用的聚乙二醇/水溶剂体系，在80℃下反应24小时以85％的产率得到甲酰化产物(Green Chem.,2021,23,4107–4113)。

综上所述，在目前报道的氮杂芳烃尤其是咪唑并吡啶的C-3位甲酰化反应的文献中，或是使用过渡金属催化剂，或是使用传统的氧化剂参与反应，并且反应需要高温和长时间反应，不仅增加了反应成本，而且对环境造成了负担。因此，发明一种无氧化剂、无金属活化咪唑并吡啶三号位的绿色化学手段显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛类化合物的电化学合成方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面提供了一种咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛类化合物的电化学合成方法，包括以下步骤：

将摩尔比为1:(1.2～4):1(优选为1:2:1)的化合物II、化合物III、高氯酸锂溶于溶剂中，以碳布电极作为阳极、铂片电极作为阴极，在通入直流电15毫安及温度为50～75℃(优选为50～70℃)的条件下反应1～6h(优选为3～5h)，冷却至室温，除去溶剂，柱层析提纯得到所述咪唑[1,2-a]吡啶-3-醛类化合物；

所述化合物II中，

R₁选自氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)；