[发明专利]pH响应的T1增强型MRI造影剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种pH响应的T₁增强型MRI造影剂及其制备方法与应用。所述MRI造影剂包括：作为载体的富含邻苯二酚结构、且表面修饰有pH敏感物质的黑色素纳米颗粒；装载于载体上的具有MRI造影能力的三价铁离子。所述制备方法包括：使端基为氨基的pH敏感物质与黑色素纳米颗粒反应，形成表面具有pH敏感物质修饰的黑色素纳米颗粒；使其与三价铁离子进行螯合反应，形成所述MRI造影剂。本发明提供的MRI造影剂可以在肿瘤偏酸的微环境刺激下发生表面电荷由负到正的转变，从而通过增强与肿瘤细胞之间的静电相互作用，提高在肿瘤细胞内的富集量，最终实现T₁造影信号的增强，在肿瘤诊断中具有提高特异性、灵敏度以及成像对比度等潜力。

技术领域

本发明涉及一种新型的磁共振成像(MRI)诊断造影剂，具体涉及一种pH响应的T₁增强型MRI造影剂及其制备方法与应用，例如在制备具有肿瘤早期诊断功能的产品中的应用，属于药剂制备技术领域。

背景技术

癌症严重威胁着人类的生命健康。在癌症初期进行准确诊断，并采取后续及时治疗，能够有效提高患者的生存率。随着科技的发展，磁共振成像(MRI)已成为可用于肿瘤诊断的一种影像学方法。相比其他影像学方法，MRI主要具备以下几方面优势，包括无电离辐射，安全性更高；可以实现全方位三维成像；对于软组织成像具有很高的分辨率等。钆基造影剂是最具代表性的T₁型造影剂，但其仍存在血液循环时间较短，具有一定毒副作用以及缺乏肿瘤组织特异性等问题。因此，迫切需要发展新一代安全且高效的T₁型MRI造影剂，以实现超灵敏成像和癌症的早期诊断。

三价铁离子的磁性与钆离子相近，并且生物相容性远高于钆离子，因此被广泛用于代替钆离子制备T₁型造影剂。研究表明，邻苯二酚基团与铁离子具有高亲和力，二者形成的复合物具有一定弛豫能力。黑色素是一种存在于大多数生物体中的色素，与外源性材料相比，黑色素纳米颗粒具有更好的生物相容性和生物可降解性。同时，黑色素纳米颗粒富含邻苯二酚基团，能够与多种金属进行螯合。最近，有研究报道可以利用螯合作用，将金属离子负载在黑色素纳米颗粒中，从而得到生物相容性和弛豫效果较好的T₁型造影剂。然而，基于铁离子复合物的T₁型造影剂虽然在保持一定弛豫率的同时大大提升了生物相容性，但仍缺乏肿瘤特异性。因此，亟需开发一种能够在此基础上提升对肿瘤特异性而增强肿瘤组织和其他组织成像对比度的T₁型MRI造影剂。

为了增加造影剂在肿瘤部位的富集量，提高肿瘤细胞对造影剂的摄取量是一种最直接的方式。目前，已有多种策略被用于提高细胞对造影剂的摄取，包括采用转染试剂，电转染的方法提高细胞内含量，在造影剂表面增加正电性或连接穿膜肽来主动提高材料对于细胞的亲和作用，以提高细胞的摄取效率。由于细胞膜表面呈现负电荷的特征，提高颗粒表面的正电荷量可以大大提高细胞对颗粒的摄取。例如，利用阳离子脂质体装载Gd-DTPA小分子，可以使该正电造影剂与带负电荷的骨髓间充质干细胞膜之间的亲和作用提高，从而提高了细胞摄取。然而，正电纳米颗粒在血液循环的过程中更易与其他负电蛋白等分子结合，这导致能够到达肿瘤细胞的颗粒数量减少。除此之外，肿瘤细胞和正常细胞的细胞膜表面都表现负电荷，对正电荷纳米颗粒的摄取量都会相应提升，无法增大差距。

近年来，基于肿瘤组织的特性，多种基于刺激响应的策略已被用来设计造影剂，从而提高其对肿瘤组织的选择性，进一步提高诊断的准确性。其中，由于肿瘤细胞过度增殖需要消耗大量能量，过量的葡萄糖发生分解代谢，所产生的乳酸和氢离子累积，导致肿瘤微环境呈弱酸性。这一显著差异已被广泛应用在肿瘤成像和药物释放的设计中。然而，目前已报道的pH响应型铁基造影剂大多数以氧化铁为核心，属于T₂型造影剂，在体内稳定性较差，不能安全灵敏地特异性增强肿瘤部位的T₁成像效果。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种pH响应的T₁增强型MRI造影剂及其制备方法与应用，从而克服现有技术中的不足。