[发明专利]一种4-二羟10

说明书

本发明提供一种4‑二羟¹⁰硼基‑L‑苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：S1、¹⁰硼酸与正丁醇在催化剂的作用下，通过回流反应得到¹⁰硼酸三丁酯；S2、将N‑Boc‑4‑碘‑L‑苯丙氨酸在氮气氛围下，溶于无水四氢呋喃中，搅拌溶解后，滴加Konchel型格氏试剂作用下，然后再滴加¹⁰硼酸三丁酯，滴加完毕后升温至室温反应得化合物N‑Boc‑4‑二羟¹⁰硼基‑L‑苯丙氨酸；S3、将N‑Boc‑4‑二羟¹⁰硼基‑L‑苯丙氨酸溶于丙酮、盐酸中，升温至50℃反应2小时，减压浓缩除去溶剂，滴加稀碱水溶液调pH＝6，析晶，过滤得粗品，粗品再用纯化溶剂进行纯化，然后过滤干燥后得4‑二羟¹⁰硼基‑L‑苯丙氨酸。该制备方法反应条件温和，后处理简单，产率高，成本低，且适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种4-二羟¹⁰硼基-L-苯丙氨酸的制备方法。

背景技术

硼中子俘获疗法(Boron Neutron Capture Therapy，BNCT)是一种有前景的靶向的化学放射疗法，4-二羟¹⁰硼基-L-苯丙氨酸(L-¹⁰BPA)为目前已知能利用硼中子捕获治疗癌症的重要含硼药物。

L-¹⁰BPA是一种苯硼酸化合物，的合成方法主要有两种：有机锂试剂法和格氏试剂法。

专利EP2865682B1公开了一种通过使用N-保护的4-卤苯丙氨酸，硼化剂和有机锂反应和合成4-二羟硼基-L-苯丙氨酸的方法，该方法反应温度很低(-76℃)，收率较低(66％)，工业化较困难，生产成本高。

专利CN 108218903公开了一种通过使N-保护的4-卤苯丙氨酸、硼化剂、格氏试剂和双(2-甲基氨基乙基)醚反应来合成4-二羟硼基-L-苯丙氨酸的方法。但该方法中还使用了氢化钠，工业化生产危险程度大大增加。

专利CN 111741939A公开了一种使用4-碘-N，N-二苄基-L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐、硼化剂、格氏试剂和络合碱反应来合成4-二羟硼基-L-苯丙氨酸的方法，该方法脱保护使用了催化氢化，同样给工业化生产增加了危险，同时还使用了昂贵的催化剂钯炭，进一步增加了生产成本。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的问题是提供一种4-二羟¹⁰硼基-L-苯丙氨酸的制备方法，该方法制备方法反应条件温和，后处理简单，产率高，成本低，且适用于工业化生产。

本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：本发明提供一种4-二羟¹⁰硼基-L-苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：

S1、¹⁰硼酸与正丁醇在催化剂的作用下，通过回流反应得到¹⁰硼酸三丁酯；

S2、将N-Boc-4-碘-L-苯丙氨酸在氮气氛围下，溶于无水四氢呋喃中，搅拌溶解后，滴加Konchel型格氏试剂作用下，然后再滴加¹⁰硼酸三丁酯，滴加完毕后升温至室温反应得化合物N-Boc-4-二羟¹⁰硼基-L-苯丙氨酸；

S3、将N-Boc-4-二羟¹⁰硼基-L-苯丙氨酸溶于丙酮、盐酸中，升温至50℃反应2小时，减压浓缩除去溶剂，滴加稀碱水溶液调pH＝6，析晶，过滤得粗品，粗品再用纯化溶剂进行纯化，然后过滤干燥后得4-二羟¹⁰硼基-L-苯丙氨酸。

进一步，所述通过回流反应得到¹⁰硼酸三丁酯，还包括：在100～130℃下回流反应至无水分出为止，然后用水泵80～120℃减压蒸馏除去过量的正丁醇，然后用油泵减压蒸馏收集100～120℃馏分即得¹⁰硼酸三丁酯。