[发明专利]可用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的预测性标志物

说明书

本发明涉及使用生物标志物来确定患有湿性AMD的个体对VEGF拮抗剂治疗的反应性，诊断和区分干性和湿性AMD并确定干性AMD疾病转化为湿性AMD疾病的风险。

本申请是申请日为2017年2月28日、发明名称为“可用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的预测性标志物”的中国发明专利申请No.201780025616.6的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年2月29日提交的美国临时专利申请62/300,952的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明属于医学诊断领域，并且也属于个性化治疗领域。本文描述的发明可用作诊断测定法来鉴定具有干性或湿性AMD的那些受试者。在一个具体方面，本发明涉及预测患有湿性AMD的个体是否会在临床上对利用VEGF拮抗剂的治疗起反应。本发明的一些方面还涉及关于干性和湿性AMD疾病的诊断和治疗性治疗的其它诊断和预后方法。

背景技术

年龄相关性黄斑变性(AMD)是北美和西欧老年人失明的主要原因，并且随着50岁以上个体的百分比增加而成为重大的健康问题(Hymann,Epidemology,1992)。AMD靶向视网膜色素上皮(RPE)，其为光敏性光感受器与血管脉络膜之间的单层细胞。随着AMD进展，晚期AMD发展成两种不同的临床表现，并且两种形式甚至可在同一患者中发生。一种形式被称为干性或萎缩性形式，其特征在于小玻璃疣在RPE中的积聚，这导致RPE的丧失和黄斑区中视网膜的退化。干性形式更频繁发生(80％的AMD患者)并且导致视觉功能的轻微丧失。其发作不太突然，并且其发生没有伴随新血管形成。更严重的湿性新生血管形式不太常见，但导致约80-90％的严重视力丧失的病例。湿性形式的特征在于来源于脉络膜脉管系统的新生血管“膜”，其侵入布鲁赫膜、渗漏并且经常引起RPE和/或神经视网膜的脱离。这些新的毛细血管是异常可渗透的，使得血清和血液能够在RPE和/或感觉神经视网膜下积聚。渗漏的血管导致黄斑瘢痕形成。湿性AMD患者的视力丧失可能很快并导致功能性失明。在患有湿性AMD的患者中，由脉络膜新血管和纤维组织形成的复合物可在3-24个月内破坏光感受器。干性形式可变成湿性形式。干性AMD形式的有效疗法是罕见的，而湿性形式可通过激光光凝术、光动力疗法或使用VEGF拮抗剂来治疗。为了尽可能快地采取行动以从治疗中获得最佳结果，湿性形式的早期诊断是必要的。目前，抗VEGF疗法在世界范围内被用作治疗湿性AMD的主要疗法。用于治疗湿性AMD的几种VEGF拮抗剂已被批准用于人使用，包括雷珠单抗和阿柏西普

对于抗VEGF治疗剂的施用观察到某种异质性，并且抗VEGF疗法对于每个AMD患者并不是完全有效的。尽管接受了治疗，一些患者仍然会失去视力。这种异质性证明了对预测性生物标志物的需求。如果可以在治疗中尽可能早地确定抗VEGF治疗的功效，使得无反应者可以改变治疗或治疗方案，那么对于AMD患者将是非常有帮助的。用玻璃体内注射雷珠单抗治疗的眼睛中有10-17％被发现是无反应者(Otsuji等，Clinical Ophthalmology,2013；Suzuki等，British Journal of Ophthalmology,2014；Kruger Falk等，Amercian Journalof Ophthalmology 2013)。无反应者的百分比取决于所使用的标准和确定方法而变化。早期的出版物发现甚至更高百分比的抗VEGF治疗的无反应者。还报道了无反应者具有初始临床特征和某些风险因素，诸如延长的AMD、先前的光动力疗法、纤维血管色素上皮脱离、病变大小、患者的年龄。