[发明专利]一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法

说明书

本发明公开了一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑酮类化合物的方法，反应物为2‑乙烯基环丙烷‑1‑甲酰胺类化合物，反应条件为在O₂氛围和碱性条件，在DMF溶剂中以Pd(PPh₃)₂Cl₂为催化剂，一步制得3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑酮类化合物。本发明采用上述结构的一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑酮类化合物的方法，在钯催化的乙烯基环丙烷甲酰胺的分子内酰胺化获得构象受限的氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑酮类化合物，进一步丰富了这类化合物的合成方法，同时也为工业化筛选提供了更多的候选方法。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法。

背景技术

氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物是有用的有机合成子，通常用于多种生物活性分子的选择性功能化，进而用于药物化学中候选药物的后期修饰。目前有很多文献报道氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的合成方法，从合成策略上看，可以将这些方法分为以下三类：第一类是金属介导的链烯环丙烷化多米诺反应构建氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物。比如文献H、V.Adc℃k,E.Chatzopoulou,P.W.Davies.N-烯丙基炔酰胺的发散C-H插入-环化级联，化学，国际编辑2015,54，15525-15529，采用的就是在Pd,Au,Rh,Co,Ni和Ru盐催化剂存在下原位生成金属卡宾物质进而生成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的策略；文献N.V.Shcherbakov,D.V.Dar'in,V.Y.Kukushkin,A.Y.Dubovtsev.金催化的硝基苯从苯并呋喃转移到N-烯丙基炔酰胺：3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成[J]Org.Chem。2021,86,12964-12972,是以金属金为催化剂，以苯并呋喃和N-烯丙酰胺为底物，通过生成金-α-亚氨基卡宾的环丙烷化中间体得到氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物。

第二类是通过取代环丙烷的衍生反应构建氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物。比如文献S.Manna,A.P.Antonchick.铜催化的苯乙酮与马来酰亚胺的(2+1)环化：环丙烷的直接合成,化学，国际编辑2015，54,14845-14848是在金属铜作为催化剂的条件下，以N-甲基马来酰亚胺和苯乙酮为底物，通过酮基的烯醇化导致配体交换产生环状的中间体进而直接生成环丙烷衍生物，即氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物。

第三类是通过烷基化亚基前体的碱诱导分子内螺环化的方法构建氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物，比如文献M.Uematsu,D.M.Brody,D.L.Boger.双卡霉素的基于CBI的类似物的五元内酯前药,TetrahedronLett.2015,56,3101-3104。

综上，虽然目前已经有大量文献报道氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的合成方法，但是在仔细设计和调整底物的刚性结构或空间位阻以实现结构多功能烯酰胺的合成，实现烯烃的直接C-H键活化酰胺化仍是一个挑战。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法，通过钯催化剂催化的乙烯基环丙烷甲酰胺分子内酰胺化获得构象受限的氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物，进一步丰富了这类化合物的合成方法，同时也为工业化筛选提供了更多的候选方法。

为实现上述目的，本发明提供了一种合成氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物的方法，反应物为2-乙烯基环丙烷-1-甲酰胺类化合物，反应条件为在O₂氛围和碱性条件，在DMF溶剂中以Pd(PPh₃)₂Cl₂为催化剂，一步制得3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮类化合物；

该合成方法中的反应方程式为：