[发明专利]一种(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯的合成方法

说明书

本发明涉及一种(3R)‑叔丁基二甲硅氧基‑5‑氧代‑6‑三苯基膦烯己酸甲酯的合成方法，属于药物合成技术领域。为了解决提后处理难度的问题，提供一种(3R)‑叔丁基二甲硅氧基‑5‑氧代‑6‑三苯基膦烯己酸甲酯的合成方法，该方法包括式1化合物由所述式2化合物与所述三苯基膦通过Julia‑Kociensky成烯反应生成，所述式1化合物中R基为烷基，Y基为羟基保护基，R基为C1～C10烷基，Y基为叔丁基二甲基硅基、苄基或苯甲酰基，Julia‑Kociensky成烯反应需在碱性环境中发生，选择甲基锂、二异丙基氨基锂或正丁基锂其中一种，反应中试剂选择苯并噻唑砜；本发明整体上具有后处理难度低，生产成本低与利于环保的优点。

技术领域

本发明涉及一种(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯的合成方法，属于药物中间体制备领域。

背景技术

瑞舒伐他汀钙于2003年在美国上市，是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，临床应用于血胆固醇过多、血脂蛋白过多和动脉粥样硬化的综合治疗，同时也可升高高密度胆固醇的浓度，具有强效、安全性高、副作用少、耐受性良好的特点，在降低心血管疾病风险中发挥着重要作用。

式1化合物(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体，其化学结构式如下所示：

专利文献CN101735272公开了以氯乙烯为起始物料，制备格氏试剂，经过开环、取代、醇解、羟基保护、氧化、氯甲酸甲酯酰化、Witting反应等七步反应合成了Ⅵ，反应涉及格氏反应，氧化反应等易燃、易爆工艺，且过程中用到了剧毒品氯甲酸甲酯与化合物III反应来制备活化酯中间体，给生产及环境带来安全隐患。

在PCT专利WO/2006/091771中公开了了以(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯为原料制备(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的方法，其主要路线如下(Y为羟基保护基团，TBS为叔丁基二甲基硅基，Ph为苯基)：

该专利公开的制备方法中羟基保护基Y必须是较大的基团，用以增加被保护的酯基的稳定性，且提高第一步反应中单甲酯水解的选择性。如果羟基保护基Y为甲基等较小的基团，单甲酯水解的难度会被放大，从而影响单甲酯水解的产物收率，导致产率降低甚至无法生成产物。因此，该制备方法生产成本较高，无法用于工业化大规模生产。

文献(J.Org.Chem,59(25),7849-7854以酸酐化合物经过拆分制备Ⅵ，该方法使用的原料酸酐化合物价格昂贵、拆分所剩的另一部分对映异构体不能使用，生产成本高。

从以上文献中可以看出其共同存在的缺点是后处理难度大，生产成本高，且对环境污染较严重。

因此，目前亟需寻找一种后处理难度小、生产成本低、易于环保的制备方法。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯的合成方法，解决的问题是减少后处理难度，降低生产成本的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，所述式1化合物由所述式2化合物与所述三苯基膦通过Julia-Kociensky成烯反应生成，所述式1化合物中R基为烷基，Y基为羟基保护基。

式1化合物结构式为：

其中，R基为C1～C10烷烃，Y基为羟基保护基。