[发明专利]eIF4E抑制剂与PARP抑制剂药物联合在制备治疗肺癌药物中的用途

说明书

本发明涉及一种药物组合在制备治疗肿瘤药物中的用途。具体而言，eIF4E抑制剂选自式(I)所示化合物或其可药用盐。与单药相比，eIF4E抑制剂与PARP抑制剂联合进一步增强了抗肿瘤效果，可用于有效杀伤肺癌等肿瘤细胞。本发明发现eIF4E抑制剂与PARP抑制剂联用可诱导细胞DNA损伤，诱发细胞凋亡。本发明首次证实了eIF4E抑制剂联合PARP抑制剂在制备抗肿瘤药物中的增敏作用，证实了其作为增敏剂在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、胶质瘤等癌症中的治疗增效作用，并具有副作用小的优点。本发明为有效治疗肺癌提供新的途径和手段，具有良好的应用前景。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及eIF4E抑制剂与PARP抑制剂类药物联合在制备治疗肺癌药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁着人类健康，近年来肺癌的发病率和死亡率居高不下。肺癌患者的手段包括手术治疗，放疗以及化疗等。对于早期肺癌患者，手术治疗是最佳治疗方案，但多数确诊时处于中晚期的肺癌患者丧失手术机会，化疗成为改善患者生存质量的重要手段。但目前常规化疗药物易产生耐药和副作用，因此增强传统化疗药物的抗癌活性并降低其不良反应具有重要的临床意义。

近年来，随着肿瘤生物学及“精准医疗”的飞速发展，针对肿瘤细胞内特定靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。真核细胞翻译起始因子4E(eukaryotic initiationfactor 4E，eIF4E)也被称为帽结合蛋白，在调节真核细胞的翻译过程中起着极为关键的作用，成为肿瘤研究的重要靶标分子。2020年1月9日，eFFECTOR Therapeutics发布公告称，已与辉瑞签署独家许可合作协议，共同开发eIF4E的小分子抑制剂(https://effector.com/)。说明eIF4E是极具潜力的药物新靶点，正受到广泛关注。本发明中式(I)所示化合物为第一个开发的靶向抑制eIF4E的小分子化合物，但由于其生物活性偏低，限制了其进一步应用。

聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂可靶向杀灭BRCA缺陷型的肿瘤细胞，使得PARP抑制剂的研发成为热点。聚ADP核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶，在DNA损伤修复过程中起重要的作用。PARP抑制剂通过阻断PARP参与DNA损伤修复，加重细胞DNA损伤，最终导致细胞的死亡。奥拉帕利(Olaparib)是第一个获批上市的PARP抑制剂，用于治疗晚期卵巢癌。尽管奥拉帕尼治疗卵巢癌取得一定进展，但其有着严格的适应症，即对BRCA缺陷型的患者疗效好，而对于无BRCA突变的人群则难以受益。另一方面，PARP抑制剂的耐药性同样限制了其应用。近年来越来越多的研究将PARP抑制剂与其他化疗药物联合应用，以增加其应用范围，但至今未取得更好的疗效。

本发明首次公开了eIF4E抑制剂与PARP抑制剂类药物联合在治疗肺癌中的用途。此药物组合可发挥协同抗肺癌作用，可通过诱导肺癌细胞DNA损伤发挥协同增效作用。本发明为有效治疗肺癌提供新的途径和手段，具有良好的应用前景。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种具有抗肿瘤作用的药物组合物，它包括a)eIF4E抑制剂，和b)PARP抑制剂类药物。

在某些实施方案中，本公开中所述的eIF4E抑制剂选自eIF4E-IN-3、eIF4E-IN-2、eIF4E-IN-1、4E2Rcat、Tomivosertib和式(I)所示化合物或其可药用盐中的一种或多种，优选式(I)所示化合物或其可药用盐，

本在某些实施方案中，本公开中所述的PARP类药物有奥拉帕利(Olaparib)、尼拉帕利(Niraparib)、他拉唑帕尼(Talzenna/Talazoparib)、氟唑帕利(Fluzoparib)、帕米帕利(Pamiparib)和PJ34，优选所述奥拉帕利。

在某些实施方式中，所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌。优选非小细胞肺癌。

进一步，药物组合物还包括药用辅料。