[发明专利]一种抗术后肿瘤复发的免疫辅助贴片及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗术后肿瘤复发的免疫辅助贴片及其制备方法。该贴片以亲水性壳聚糖为基质，免疫活性组分与基质溶解分散混合均匀后置于模具内凝固成型而成；所述免疫活性组分为免疫抗体和免疫佐剂。本发明制备的免疫辅助贴片，借助亲水性医用壳聚糖，静电吸附带正电且具备酸调控特性和抗肿瘤免疫佐剂特性的LDHs功能纳米材料，静电吸附携带丰富氨基且能够逆转肿瘤免疫抑制的治疗性抗体，最终组装成伤口生理条件下可解体的生物功能贴片。本发明具备应用安全、性能优异的特点，有望作为新型术后免疫辅助方案，推动肿瘤治愈并惠及患者，改善术后患者的长期生存率和生存质量。

技术领域

本发明属于生物功能材料技术领域，具体涉及一种抗术后肿瘤复发的免疫辅助贴片及其制备方法。

背景技术

外科手术是多数实体肿瘤患者的主要治疗方案。根据2015年柳叶刀肿瘤委员会的统计，全球超过80％的癌症患者需要手术治疗；最新的“2018与2040”年度对比推测模型显示，截止到2040年，这一需求将继续增长52％。然而，仅依靠手术难以彻底清除体内癌细胞。术后的伤口自然愈合又会迫使周边进入免疫抑制状态。该状态容易激发残存癌细胞生长扩散，同时压制抗癌细胞(譬如，细胞毒性T淋巴细胞，自然杀手细胞以及抗原呈递细胞等)活性，致使患者五年内疾病复发转移情况严重。

自然状态的术后伤口微环境中，免疫系统会优先修复手术创伤。这种选择性行为迫使术后伤口快速聚集大量M2表型巨噬细胞(又称为M2-TAMs)。M2-TAMs属于免疫抑制型细胞，能够刺激血管再生，促进癌细胞对外迁移、侵袭或向血管内游走，从而压制机体抵御癌细胞功能，加速癌症发生和恶化蔓延。最近的研究发现，肿瘤酸性微环境对巨噬细胞M2表型极化负主要责任。中和手术伤口的微酸环境，被证实能够重塑创伤内巨噬细胞为免疫刺激型(M1-TAMs)，攻击残存癌细胞，显著抑制肿瘤复发。

但不容忽视的是，除了免疫抑制性手术伤口，淋巴系统对促进残余癌细胞的存活、转移同样“功不可没”，现阶段的术后研究未曾重视此关键问题的解决。大量研究证实，相比于直接的血液转移，癌细胞更倾向于通过附近引流淋巴结进行远程侵袭。这是因为与血液环境不同，引流淋巴结内铁离子含量低且油脂类物质丰富，癌细胞能够在此相对安全的环境中适应性地提高抗氧化能力，武装自身对抗血液铁死亡。另外在发生转移前，癌细胞会优先借助周边引流淋巴管对淋巴结内抗肿瘤杀伤性T细胞、抗原呈递细胞等进行免疫抑制，确保自身安全进入并实现系统转移。

发明内容

鉴于手术难以彻底清除病患体内癌细胞，且术后伤口会抑制机体抗癌免疫反应，协同引流淋巴结促进残留癌细胞的增殖和转移，本发明提供一种免疫辅助贴片及其制备方法，该贴片可应用于术后伤口，响应创口微环境并缓慢可持续性释放免疫治疗组分。释放的免疫抗体和免疫佐剂利用高效协同作用，重塑手术伤口，抑制创伤引发的促癌效应；与此同时，两者凭借尺寸优势，借助肿瘤与引流淋巴结之间的网络连接，富集于引流淋巴结，充分激活内部丰富抗肿瘤免疫细胞，清除残留癌细胞，唤醒机体抗肿瘤长效免疫记忆，有效预防术后肿瘤复发。

所述的抗术后肿瘤复发的免疫辅助贴片以亲水性壳聚糖为基质，免疫活性组分与基质溶解分散混合均匀后置于模具内凝固成型而成；所述免疫活性组分为免疫抗体和免疫佐剂。

所述的亲水性壳聚糖为羧化壳聚糖、羧甲基壳聚糖、甲基丙烯酰化羧甲基壳聚糖中的一种或几种。

所述的免疫佐剂为水滑石，其粒径小于100nm。所述水滑石的层板中的二价金属离子为镁离子、钙离子、锰离子、镍离子、铜离子、锌离子中的一种或几种，三价金属离子为铁离子、铝离子、钴离子中的一种或几种，二价金属离子和三价金属离子的摩尔比为1-20:1。

所述的免疫抗体和免疫佐剂，与亲水性壳聚糖的摩尔比均为1-20:1。

所述凝固成型的具体条件为：4-60℃真空干燥1-24h。