[发明专利]PET前体关键中间体的异构体的合成方法及其用途

说明书

本申请提供一种PET试剂前体关键中间体的异构体的合成方法和用途，具体地，提供式（I）化合物及其合成方法和用途。本申请提供了全新的合成PET试剂前体关键中间体异构体的方法，且具有操作简单、使用试剂毒性低和危险性低等优点。

技术领域

本申请属于生物医药领域，具体涉及一种PET前体关键中间体的异构体的合成方法及其用途。

背景技术

PET(正电子发射型计算机断层显像)是核医学领域比较先进的临床检查影像技术。其大致方法是，将某种物质，一般是生物生命代谢中必须的物质，如：葡萄糖、蛋白质、核酸、脂肪酸，标记上短寿命的放射性核素(如¹⁸F，¹¹C等)，注入人体后，通过对于该物质在人体组织中的聚集情况检测，来反映生命代谢活动的情况，从而达到诊断的目的。

心肌的基础有氧代谢中，70％的ATP由脂肪酸的β-氧化产生，因此脂肪酸或者修饰的脂肪酸是合适的心脏正电子发射型计算机断层显像试剂。由于未修饰的脂肪酸的代谢速度过快而将放射性原子更多的富集在肝脏或者肺脏，而非富集在诊断所需部位，修饰的脂肪酸具有更大的诊断学价值。[18F]CardioPET是一种创新的PET试剂，目前正在进行临床二期阶段的研究工作。其特点是在CH₂CO₂H基团处引入环丙烷环，使其吸收和富集行为类似于脂肪酸，但难以进行β-氧化，因此可以滞留在心肌细胞内，进而可以因¹⁸F的衰变而产生正电子，通过PET-CT形成医学可用的影像，以研究心脏的代谢和疾病诊断，特别是冠心病。式(I)化合物可与经同位素照射产生的K¹⁸F发生取代反应、水解反应后，经半制备色谱纯化得到式(a)化合物后用于诊断用途(参考文献：US7790142，US2004253177)

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本申请提供一种PET试剂前体关键中间体异构体的合成方法。

具体来说，本申请涉及如下方面：

1.一种使用化合物4制备式(I)化合物的方法，其中

所述式(I)化合物如下所示：

化合物4如下所示：

其中，X为保护基，优选地，X选自苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基；更优选地，X为苄基；

Y为保护基，优选地，Y选自叔丁基二甲基硅醚(TBDMS-OR)、苄基醚(Bn-OR)、三甲基硅醚(TMS-OR)、对甲氧基苄基醚(PMB-OR)、2-四氢吡喃(THP)，优选为2-四氢吡喃基。

2.根据项1所述的方法，其包括将化合物4还原，得到化合物5的步骤：

优选地，还原反应在催化剂的存在下在溶剂中进行，

其中溶剂选自正己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正庚烷，优选为正己烷，催化剂选自林德拉催化剂、Pt、铜-钯，优选为林德拉催化剂。

3.根据项2所述的方法，其包括将化合物5脱保护基，得到化合物6的步骤：

优选地，使用选自以下的含水试剂进行脱保护基反应：磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、醋酸、磷酸或甲酸，优选为对甲苯磺酸。

4.根据项3所述的方法，其包括将化合物6经过环化反应得到所述式(I)化合物的步骤：