[发明专利]抗人GAS6抗体或其抗原结合片段及其应用

说明书

本发明公开了抗人GAS6抗体、抗原结合片段，及其应用。

本申请是申请日为2022年5月11日，申请号为202210506098.2，发明名称为“抗人GAS6抗体或其抗原结合片段及其应用”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，涉及抗人GAS6抗体或其抗原结合片段及其应用，更具体地，涉及抗人GAS6抗体或其抗原结合片段、编码该抗体的核酸，表达该抗体的载体和细胞，制备该抗体的方法，含有该抗体的药物组合物、以及该抗体在制备药物中的用途。

背景技术

生长停滞特异性蛋白6(Growth arrest-specific gene 6，GAS6)是一个75kDa的可溶性糖蛋白，该蛋白由3个结构域组成，包括一个γ-羧基化的N端Gla结构域(γ-carboxylated glutamic acid domain)，一个类生长因子结构域(EGF-like domain)——含4个EGF重复基序和C端一个类性激素结合球蛋白结构域(SHBG-like domain)，后者包括两个层粘连蛋白(Laminin G，LG domain)。其中GAS6 N端GLA结构域的γ-羧基化对于受体的完全激活是必需的。GAS6广泛表达于各种组织，主要表达在肺，小肠，骨髓和内皮。

GAS6下游受体被称为TAM受体(TYRO3、AXL和MERTK)，属于受体酪氨酸激酶家族，GAS6通过其C端SHBG结构域的LG domain结合受体。GAS6与TAM受体作用参与多种生物过程，其与受体结合后，激活受体酪氨酸激酶活性，通过下游信号转导途径，包括PI3K、ERK及NF-kB等信号通路，在细胞增殖、存活、黏附、迁移、自噬、侵袭、血管生成、血小板聚集和NK细胞分化等方面发挥重要作用。在许多恶性肿瘤中，AXL与其配体GAS6都有高表达和活化，如急性髓系白血病、肾癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌及卵巢癌等。并且，GAS6-AXL信号通路在促进肿瘤生长及转移、肿瘤免疫逃逸与药物耐受中起关键作用，二者的表达水平及相互作用与患者的临床不良预后紧密相关。

癌症是目前造成人类死亡率最高的疾病之一。抗癌抗体的最新临床和商业成功引起了对基于抗体的疗法的极大兴趣。由此，治疗癌症的抗癌抗体有待进一步研究。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出抗人GAS6抗体或其抗原结合片段及其制备方法和应用。

研究发现，GAS6-AXL信号通路在促进肿瘤生长及转移、肿瘤免疫逃逸与药物耐受中起关键作用，二者的表达水平及相互作用与患者的临床不良预后紧密相关。同时在GAS6异位和原位同源小鼠肿瘤模型研究中，与野生型小鼠相比，GAS6缺陷小鼠的肿瘤生长及转移扩散均受到阻碍。因此阻断该通路已被认为是治疗癌症的有效策略。

目前有多家制药公司及科研机构在进行针对GAS6-AXL通路的研究，主要包括小分子抑制剂、拮抗性治疗抗体的开发和AXL可溶性胞外受体(AXL decoy receptor，诱饵受体)的开发，通过阻断GAS6-AXL信号抑制肿瘤的生长、增殖等。如Amgen公司开发了针对GAS6的中和抗体，GMAB1和GMAB2，抗体通过阻断GAS6-AXL信号通路来抑制胰腺导管癌(pancreaticductal adenocarcinoma，PDAC)肿瘤的生长。Kyowa Kirin公司同样也开发了抗GAS6的单克隆抗体。经Aravive Biologics工程改造的Batiraxcept(AVB-500)(AXL诱饵受体)通过高亲和力的结合GAS6,螯合胞质中GAS6，特异性的阻断肿瘤细胞AXL的信号，从而有效的抑制肿瘤的转移和疾病的进展。该药目前主要用于铂类耐药的复发上皮卵巢癌、透明细胞肾癌等适应症，该诱饵受体可以改善化疗药物在卵巢癌和子宫浆液性癌中的敏感性，并且目前已启动铂类耐药的复发上皮卵巢癌的3期招募(NCT04729608)。以上均表明抑制GAS6对肿瘤治疗发挥积极的疗效。抗GAS6抗体在肿瘤治疗领域具有广泛的临床应用价值。