[发明专利]喹喔啉类化合物马来酸盐的新晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了喹喔啉类化合物马来酸盐的新晶型及其制备方法。相比于喹喔啉类化合物游离碱、富马酸盐晶型A和乙醇酸盐晶型A，本发明的喹喔啉类化合物马来酸盐新晶型在一定条件下具有更好的溶解性和更高的稳定性。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及喹喔啉类化合物马来酸盐的新晶型及其制备方法。

背景技术

受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase，RTK)是作用于细胞因子、生长因子、激素和其他信号分子受体的一种多基团跨膜蛋白。受体酪氨酸激酶是蛋白酪氨酸激酶家族分支的较大一部分。研究表明，受体酪氨酸激酶在多种细胞过程中起重要作用，包括生长、分化、血管生成以及多种癌症的发展进程。抑制受体酪氨酸激酶似乎是癌症治疗中的有效措施。已有超过20多种被FDA批准的用于各种癌症治疗的小分子激酶抑制剂，目前已有大量的激酶抑制剂处于临床试验的各个阶段。WO2018071348A1公开了一种作为III型受体酪氨酸激酶抑制剂的喹喔啉化合物及其制备方法，然而，该专利文献并未公开6-((5-甲氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈马来酸盐的晶型及制备方法。

在药物研发中晶体的研发非常重要，不同晶体形态的化合物具有不同的生物利用度和溶解度，晶型对化合物的稳定性、可加工性能、生物利用度、溶解度、制剂和工业生产运输等有较大的影响，因此，开发6-((5-甲氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈(式I化合物)合适的盐的稳定晶体形态对于其药物研究具有重大的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种喹喔啉类化合物的马来酸盐新晶型及其制备方法。具体地，本发明提供了6-((5-甲氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈的马来酸盐晶型A、晶型B及其制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

第一方面，本发明提供了6-((5-甲氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈的马来酸盐的一种新晶型，定义为晶型A，所述晶型A的粉末X射线衍射图中，在7.7、12.5、13.6、14.5、16.8、26.3的2θ值处存在特征峰。

进一步地，所述晶型A的粉末X射线衍射图中，在7.7、12.5、13.6、14.5、16.8、21.0、23.1、24.8、26.3的2θ值处存在特征峰。

进一步地，所述晶型A的粉末X射线衍射图如附图4所示。

进一步地，本发明提供了所述的6-((5-甲氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈的马来酸盐晶型A的制备方法，包括以下步骤：

将6-((5-甲氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈游离碱溶于溶剂中，0℃下加入马来酸配体，在搅拌的条件下于25℃～50℃下反应，反应结束后降温至室温，过滤，滤液继续降温到0℃后再过滤，得到所述的晶型A。

本发明中，“室温”定义为5～35℃的温度范围，例如5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃等。

进一步地，所述游离碱与马来酸配体的摩尔比为1:1.2，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、丙酮中的一种或多种的组合。

第二方面，本发明提供了6-((5-甲氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈的马来酸盐的另一种新晶型，定义为晶型B，所述晶型B的粉末X射线衍射图中，在7.8、11.8、13.5、15.7、21.4、24.9的2θ值处存在特征峰。