[发明专利]同时递送两亲活性物质的海藻酸钙微凝胶及其制备方法与应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种同时递送两亲活性物质的海藻酸钙微凝胶及其制备方法与应用。本发明将疏水性的RES包裹进SNP制成R‑SNPs，提高RES溶解性与稳定性，进一步将R‑SNPs与亲水性的OPC共同裹入海藻酸钙微凝胶的方式实现两活性物质的靶向递送，不仅释药性好也可规避纳米粒子可能会产生的纳米毒性。所构建微凝胶为活性物质的靶向递送提供了一个新方向，为缓解溃疡性结肠炎开拓了新的前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种同时递送两亲活性物质的海藻酸钙微凝胶及其制备方法与应用。

背景技术

炎症性肠病是一种特发性疾病，由机体对宿主肠道菌群的免疫反应失调引起，导致慢性复发性肠道炎症。溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)是炎症性肠病的两种主要类型之一。UC会引起肠黏膜表面的炎症和溃疡，黏膜炎从直肠开始，并以连续的状态延伸到近端结肠，最常见的症状包括慢性复发性腹泻、便血、腹痛和炎症性质，可通过结肠镜检查和组织学检查确诊。UC的组织病理学特征包括黏膜的中性粒细胞和淋巴浆细胞严重浸润、上皮隐窝破坏和变形、隐窝炎和隐窝脓肿以及大面积的黏膜糜烂。UC在北美和欧洲很常见，在发达和城市化地区发病率最高。流行病学调查显示，欧洲和美国的患者数量占世界人口的0.5％。近年来，UC在西方发达国家的发病率和患病率已经开始趋于稳定。然而，在发展中国家，尤其是在南美和东亚，其发病率和流行率有所增加。例如，20世纪90年代初，日本的发病率已达到每10万人1.95例。由于UC在发达国家的高发病率和在发展中国家的发病率大幅增加，它已成为全球公共卫生负担。

白藜芦醇(Resveratrol,RES)是一种多酚二苯乙烯，具有连接两个酚环的双键。RES的生物活性已被广泛认可，比如抗癌、炎症调节、心脏保护、降血糖、抗氧化、抗病毒和抗真菌以及植物抗毒素活性等。在生物系统中，RES被迅速和广泛地代谢。为了发挥RES的有益作用，它在血液中的浓度必须达到至少10mg/L，对于平均体重的人来说，这相当于需要吸收50mg RES才能发挥其功效。可是，RES在水中的溶解度很低，约为0.03mg/mL，直接摄入含RES的食品难以达到其有效剂量。此外，RES的胃肠稳定性差，严重地影响其吸收和生物利用度。同时，RES已被证明对UC有效，但因其在上消化道中易被迅速吸收和广泛代谢导致其口服生物利用度较低。因此，在使用RES用于缓解UC时，需构建RES的结肠定位给药系统，以克服其低溶解性、有限的稳定性、上胃肠道的高代谢率的缺点，从而提高疗效和减少不良反应。

原花青素(Oligomeric proanthocyanidins,OPC)是由黄烷醇单体组成的低聚物，广泛存在于水果、种子、花卉、坚果和树皮等植物中。OPC因其健康保护活性而被广泛研究。这些活性包括对抗病原体的抑菌活性、抑制消化酶以及炎症反应的酶、一般抗氧化活性、改善糖尿病、减少炎症、改善心血管功能和抑制致癌作用。OPC的生物利用度与其分子大小有关系。黄烷-3-醇单体的生物利用度为5～50％，而低聚原花青素的吸收比单体黄烷-3-醇更慢更低。OPC在小肠中生物利用度低及降解有限，很大一部分被结肠微生物群代谢，即大多数OPC似乎是作为微生物衍生的代谢物或微生物代谢物的第二阶段结合物排出的。一小部分未代谢的OPC二聚体通过尿液排出。OPC已在动物模型中显示可以缓解结肠炎症状，此外，研究发现，在结肠炎小鼠的饮食中添加OPC可改善炎症性肠病指标，改变紧密连接蛋白表达，增加结肠杯状细胞数量，并降低MPO水平。也有可能是通过改善炎症反应，抑制炎细胞浸润和抗氧化损伤，促进损伤组织修复，改善结肠氧化应激，抑制诱导型一氧化氮合酶活性，减少一氧化氮的产生来对结肠炎的治疗起到缓解作用。

虫胶是天然树脂，具有良好的生物相容性与可食性，被美国食品药品管理局(FDA)批准为一般公认的安全类添加剂。此外，还具有pH响应性，在酸性条件下不溶，在微碱性(pH7.0)条件下可溶；因此，其对人体消化道的不同pH环境可作出响应。虫胶纳米颗粒(Shellac nanoparticles,SNP)具有高的比表面，负载效率高，可负载更多RES等活性物质。但是，SNP在酸性条件下不稳定，易发生明显的聚集，这使得SNP不适用于口服递送活性物质。因此多层次结构的递送体系对于实现结肠控释及多药联用具有重要的意义。