[发明专利]NKX3.2片段和包含其作为活性成分的药物组合物

说明书

本发明涉及在关节炎的组织病理学环境下具有改善的稳定性的Nkx3.2片段和含有其作为活性成分的药物组合物。本发明的Nkx3.2片段具有与全长Nkx3.2相似水平的激活NF‑κB的功能和Siah1对蛋白水解的抗性。此外，在基于动物模型的体内功效评价中，与Nkx3.2相比，Nkx3.2片段在退行性关节炎治疗效果方面至少提高10倍。因此，Nkx3.2片段可以有利地用于预防或治疗关节炎。

本申请是申请日为2017年11月9日，申请号为CN2017800695695、发明名称为“Nkx3.2片段和包含其作为活性成分的药物组合物”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及在关节炎的病理组织环境下具有改善的稳定性的Nkx3.2片段，以及包含其作为活性成分的药物组合物。

背景技术

退行性关节炎是最常发生的关节炎之一，它是这样的疾病，其中退行性变化损害软骨组织，所述软骨组织保护形成关节的关节、骨骼和韧带等，从而导致炎症和疼痛。通常，主要通过控制炎症来进行退行性关节炎的治疗。然而，已经证明炎症的控制不是基本的治疗技术。

因此，为了治疗退行性关节炎的病因，需要鉴定调节软骨细胞的产生、分化、死亡、钙化等过程的靶标，以及开发控制靶标的方法。

同时，已经显示过表达的Nkx3.2(NK3同源框2)抑制由退行性关节炎引起的软骨组织的丧失，因此该蛋白质可用于治疗退行性关节炎。在这方面，韩国专利号为10-1150900的专利描述了用于治疗关节炎的组合物，关节炎诊断试剂盒，或使用Nkx3.2蛋白筛选关节炎治疗剂的方法。

此外，已经显示Nkx3.2蛋白的降解由印度刺猬因子(Ihh)信号传导促进，其在软骨细胞的肥大和钙化过程中被激活，这种现象由蛋白水解酶Siah1介导。此外，已经显示印度刺猬因子信号传导随着伴随软骨细胞钙化的退行性关节炎的发展而增加，并且控制印度刺猬因子信号传导抑制动物模型中退行性关节炎的进展。

具体实施方式

技术问题

本发明人进行了研究以使用能够在退行性关节炎的病理环境下有效起作用的Nkx3.2变体开发用于退行性关节炎的治疗剂。因此，本发明人产生了对Siah1诱导的蛋白水解具有抗性的Nkx3.2片段。本发明人还发现上述Nkx3.2片段可以在与全长Nkx3.2相当的水平诱导NF-κB活化。此外，本发明人发现，与全长Nkx3.2相比，Nkx3.2片段显示出显著改善的针对退行性关节炎的治疗功效。

解决方案

为了实现上述目的，本发明提供了由下式(I)表示的多肽：

N末端延伸结构域-核心结构域-C末端延伸结构域(I)，

在上式(I)中，

核心结构域是包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的多肽；

N末端延伸结构域是包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列的多肽，其中从SEQ ID NO：35的第1位氨基酸开始，1至53个氨基酸从N末端至C末端方向连续缺失；和

C末端延伸结构域是包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列的多肽，其中从SEQ ID NO：5的第24位氨基酸开始，1至23个氨基酸从C末端至N末端方向连续缺失。

本发明还提供了由下式(II)表示的多肽：

N末端延伸结构域-核心结构域-C-末端延伸结构域(II)，

在上式(II)中，

核心结构域是包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列的多肽；

N末端延伸结构域是包含SEQ ID NO：39的氨基酸序列的多肽，其中从SEQ ID NO：39的第1位氨基酸开始，1至41个氨基酸从N末端至C末端方向连续缺失；和