[发明专利]一种布立西坦的合成方法

说明书

本发明提供了一种布立西坦的合成方法，巧妙地使用5‑羟基‑4‑丙基呋喃‑2‑酮与手性亚磺酰胺衍生物反应，制备得到具有天然立体结构的中间体化合物，其结构中的烯键可被选择性还原为(4R)构型，经水解生成具有内酰胺环4R手性中心的关键中间体，进而合成得到布立西坦。本发明方法规避了布立西坦合成中手性色谱柱的使用及化学拆分的操作，所用试剂常规易得，溶剂用量少、反应条件温和、非常利于产业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种布立西坦的合成方法。

背景技术

布立西坦(Brivaracetam，简称BRV，商品名为)，化学名为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，是比利时优时比制药公司(UCB)研发的第3代抗癫痫药物，于2016年分别获得欧洲医药管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)批准，用于成年人局灶性癫痫发作的辅助治疗，并于2016年2月可用于口服和静脉注射制剂被引入德国市场。

布立西坦与左乙拉西坦结构非常类似，是在左乙拉西坦结构中的吡咯烷4号位上连接了一个R构型的丙基。作用机制也与左乙拉西坦相同，均为通过与脑内突出囊泡蛋白(SV2A)结合，影响突触功能调节神经递质释放来发挥抗癫痫作用。但布立西坦的临床效果明显优于左乙拉西坦，且耐受性好、不良反应轻。

布立西坦作为小分子药物，结构较为简单，其分子结构中含有(2S,4R)两个手性中心，其中2S手性中心可以直接从L-2-氨基丁酸的衍生物引入，其合成的关键点在于内酰胺环4R手性中心的构建。目前关于布立西坦的合成文献报道较多，根据4R手性中心的构建方法，我们可以将其分为三大类：手性柱拆分路线、化学拆分路线和不对称合成路线。但这些合成路线均存在一定的缺陷：

1、手性柱拆分路线

手性柱拆分路线是先合成4位外消旋的混合物，再用手性柱拆分得到4R构型的布立西坦。如Bourguignon等人([1]Bourguignon J.J.,Schoenfelder A.,Schmitt M.,etal.Analogues of 7-Hydroxy butyric Acid.Synthesis and Binding Studies[J].J.Med.Chem.,1988,31:893-897.[2]Bourguignon J.J.,Wermuth C.G.Lactonechemistry:Synthesis ofβ-substituted,γ-functionalized butan-and butenolidesand succinaldehydic acids from glyoxylic acid[J].J.Org.Chem.,1981,46:889-4894.)报道了一条简洁的布立西坦合成路线。正戊醛(1-2)与乙醛酸(1-3)在吗啉盐酸盐的作用下经羟醛缩合，再发生酯化反应得化合物(1-4)，(1-4)与(S)-2-氨基丁酰胺经氨解与加成等反应生成化合物(1-5)，而后经还原得到(1-6)，最后用手性柱拆分对映体得布立西坦(1-1)：

该路线步骤简短，原料廉价易得，操作方便，但最后需要用手性柱色谱分离才能得到目标化合物，操作繁琐、物料及溶剂规模大，不易于工业化生产。

2、化学拆分路线

化学拆分路线中，由于布立西坦的拆分手性中心位于(4R)，分子内不含常规可供拆分基团，因此需先引入可供拆分的基团，通过化学拆分得到所需构型后，再经一系列反应得到目标化合物。如CN106748950中，先用正戊醛和乙醛酸经一系列反应制得化合物B-IV，其在异丙醇中用R-苯乙胺拆分得到4R构型的化合物B-VI，分子结构中的羧酸再经氨解成酰胺制得布立西坦，具体路线见下图。

该路线步骤简单，原料廉价易得，且均为常规操作，但化学拆分物料损失大，溶剂用量大且操作繁琐，同时B-IV的拆分基团离手性中心较远，拆分难度大，具体效果有待验证。