[发明专利]一种以SQLE基因或蛋白为靶点治疗克唑替尼肝脏毒性的药物

说明书

本发明公开了一种以SQLE基因或蛋白为靶点治疗克唑替尼肝脏毒性的药物，属于医药技术领域。所述药物通过下调SQLE基因的表达或SQLE蛋白的累积逆转克唑替尼肝脏毒性。本发明通过下调SQLE可以有效逆转克唑替尼引起的肝实质细胞凋亡，揭示了SQLE基因是克唑替尼导致肝脏损伤的关键基因，为干预克唑替尼引起的肝毒性提供了新的预防和治疗靶标。本发明提出SQLE可以通过自噬通路发生降解，为目前寻找药物引起肝毒性的干预策略提供了新的方向，一定程度上解决临床上可用干预药物少、机制单一的现状。干预药物通过下调SQLE逆转克唑替尼肝脏毒性，扩大了克唑替尼临床应用价值。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及SQLE基因或SQLE蛋白为靶点在制备治疗克唑替尼肝脏毒性药物中的应用。

背景技术

克唑替尼(Crizotinib，PF-02341066)是一种口服的竞争性酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括重组的ALK、异常扩增的c-MET以及重组的ROS1，于2011年被美国FDA批准用于治疗EML4-ALK融合基因突变的局部晚期的非小细胞肺癌以及ROS1阳性进展的晚期非小细胞肺癌的治疗。

尽管在临床应用中克唑替尼展现出良好的抗肿瘤疗效，但其带来严重的肝脏毒性也越来越引起人们的重视。根据FDA的报告显示，在服用克唑替尼用于治疗后，患者的谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高五倍以上的发生率分别为11.2％和5.7％，甚至有2名患者因严重的肝脏毒性而死亡。目前针对其肝脏毒性的干预策略为停药或减药，但也有临床报道显示，一位62岁的女性患者在给予克唑替尼后24天出现明显的急性肝衰竭症状，即使采取了停药策略并辅以辅助治疗，病人仍在40天时死亡(van Geel RM,et al.,Crizotinib-induced fatal fulminant liver failure.Lung Cancer,2016.93:p.17-9.)。

因此，为克唑替尼诱发的肝脏毒性提供新的预防和治疗靶点是目前较为迫切的需求。

角鲨烯环氧酶(SQLE)在胆固醇合成途径中催化鲨烯碳碳双键的环氧化作用后产生2，3-氧鲨烯，被认为是固醇生物合成的限速酶。有报道显示，SQLE可以作为非酒精性脂肪肝病治疗的新型有效靶点，其靶向治疗可为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)带来显著的益处，同时该蛋白也可以作为血清标志物筛查辅助诊断NASH。但目前SQLE蛋白与克唑替尼肝脏毒性之间的关系尚无文献报道，有待进一步研究。

自噬激活剂可以通过激活自噬降解途径，减少药物作用下功能蛋白异常的累积，从而减轻药物对细胞的杀伤作用。有研究报道，自噬激活剂对肝实质细胞凋亡等存在一定保护作用(Chen Y,et al.Dihydromyricetin protects against liver ischemia/reperfusion induced apoptosis via activation of FOXO3a-mediatedautophagy.Oncotarget,2016Nov 22；7(47):76508-76522)。

但目前尚无自噬激活剂治疗SQLE相关疾病或损伤的报道。

发明内容

本发明的目的在于通过探究与克唑替尼诱发肝脏毒性相关的基因/蛋白，以此作为预防和治疗克唑替尼肝脏毒性的作用靶点，筛选用于治疗克唑替尼肝脏毒性副反应的药物，解决克唑替尼用药存在的肝脏毒副作用，扩大克唑替尼的临床应用价值。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了以SQLE基因或SQLE蛋白为靶点在制备治疗克唑替尼肝脏毒性药物中的应用，所述药物下调SQLE基因表达或SQLE蛋白累积。所述SQLE基因的核苷酸序列如SEQID No.1所示，所述SQLE蛋白的氨基酸序列如SEQ ID No.2所示。