[发明专利]包含重组全人源抗IFNAR1单克隆抗体的液体制剂及其制备方法

说明书

本申请提供了包含重组全人源抗IFNAR1单克隆抗体和渗透压调节剂的药物制剂，如液体制剂。所述重组全人源抗IFNAR1单克隆抗体包含含HCDR1、HCDR2和HCDR3序列的重链可变区及含LCDR1、LCDR2和LCDR3序列的轻链可变区。所述药物制剂可用于预防或治疗由人IFNAR1介导的疾病，例如，自身免疫性疾病，并可通过注射给药。

技术领域

本申请大体涉及包含抗体的药物制剂领域。具体而言，本申请涉及包含抗人I型干扰素受体亚基1(IFNAR1)的单克隆抗体的稳定的药物制剂及其制备方法。

背景技术

干扰素(IFN)包括I型干扰素、II型干扰素和III型干扰素。其中人的I型干扰素包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω。通常，当有病毒侵入机体时，人体内的成纤维细胞和单核细胞就分泌各种I型干扰素，以阻止和干扰病毒的DNA和RNA复制。而且，I型干扰素还有抗肿瘤和免疫调节的功能(Capobianchi M.R.,et al.,2015,Cytokine Growth FactorRev.,26:103；Zitvogel L.,et al.,2015,Nat Rev Immunol.,15:405)。

所有的人I型干扰素都共用一组细胞表面的受体复合物，即IFNα/β受体复合物，该IFNα/β受体复合物包括IFNAR1和IFNAR2两个跨膜蛋白亚基。IFNAR1和IFNAR2对I型干扰素功能实现都必不可少，而且都影响受体复合物对不同I型干扰素的高亲和力(KD约为10-11M)和特异性(Bekisz J,et al.，2004，Growth Factors,22:243)。

近年来，更多的研究提示I型干扰素在适应性免疫也有很强的免疫调节作用，包括促进抗体分泌和支持T记忆细胞的功能活性和存活等。尤其有研究表明IFN-α可以促进树突状细胞(DC)的成熟或者激活(Santini S.M.,et al.,2000,J.EXP.Med.,191:1777)。而且，有研究发现，多种自身免疫性疾病都表现出I型干扰素过表达。其中，胰岛素依赖的糖尿病(IDDM)和系统性红斑狼疮(SLE)与IFN-α的表达升高相关，而IFN-β则可能与类风湿性关节炎(RA)相关。而且，有报道显示临床上I型IFN用药导致一些自身免疫性疾病(包括银屑病和多发性硬化症等)的恶化，而且可能在没有自身免疫病史的病人中诱导SLE样症状。此外，研究显示，TMPD在正常小鼠中能够有效诱导系统性红斑狼疮症状，但不能在IFNAR1基因缺陷的小鼠中诱导特异的自身抗体(Nacionales D.C.,et al.,2007,Arthritis Rheum,56:3770)。在BXSB模型小鼠体内，在疾病早期抗IFNAR1抗体表现出明显的治疗效果(BaccalaR.,et al.,2012,J.Immunol,189:5876)。因而，在临床上，抑制I型干扰素受体(IFNAR)可能使某些自身免疫性疾病的病人受益，而且临床上也需要一些能够有效抑制I型干扰素受体的药物用于多种自身免疫性疾病(包括系统性红斑狼疮、银屑病、多发性硬化症或类风湿性关节炎)的治疗。

与任何蛋白质一样，抗体的生物学活性依赖于至少核心氨基酸序列的构象完整性保持完整同时保护蛋白质的多个功能基团免于降解。化学和物理不稳定性均可导致抗体降解。因为抗体比传统的有机和无机药物更大且更复杂，因此这种抗体的制剂会出现特殊问题。抗体稳定性可以受到多种因素影响，例如，pH、温度、重复冷冻/解冻循环和剪切力等等。活性抗体可以由于物理不稳定性和化学不稳定性的结果而丧失，所述物理不稳定性包括变性、聚集(可溶及不可溶聚集体形成)、沉淀与吸附，所述化学不稳定性包括例如外消旋化、水解和脱酰胺作用等等。任何这些不稳定性均可以潜在地导致具有降低的生物学活性、增加的毒性和/或增加的免疫原性的抗体副产物或者衍生物的形成。

虽然现有技术领域指出了可适用于产生特定抗体的抗体制剂的许多赋形剂的例子，但是不能预测为了克服特定抗体可能具有的特定的不稳定性问题而应该加入哪些赋形剂以及应该加入的量。此外，难以发现在特定制剂内保持特定抗体的化学和生物学稳定性的最佳条件。鉴于可以变化的所有因素，找寻用于配制抗体的合适赋形剂和最佳条件孕育着挑战。