[发明专利]一种自主供氧复合光敏剂及其应用

说明书

本发明提供一种自主供氧复合光敏剂及其应用，所述复合光敏剂包括脂质、载脂蛋白、增氧内核和卟啉脂质，所述增氧内核是指由自产氧型材料形成的内核，所述自产氧型材料包括过氧化钙、过氧化镁、过氧化锌、过氧化锰和过氧化钛中的一种或多种。基于肿瘤缺氧微环境的特征，结合光动力治疗原理，通过构建自主供氧复合光敏剂，实现集靶向肿瘤病灶、光敏剂高效递释、改善肿瘤缺氧微环境、实时荧光引导肿瘤切除、增强光动力治疗效果于一体。由此，克服目前光动力治疗中光敏剂递送、肿瘤缺氧微环境等多重瓶颈，大大提高了对肿瘤干细胞的体内外杀伤效果。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种增强光动力治疗疗效的自主供氧复合光敏剂及其应用。

背景技术

光动力疗法(PDT)作为一种FDA批准的新型肿瘤疗法，近年来得到越来越多的关注。光动力治疗需要光、光敏剂、氧气三要素，通过光将光敏剂转化为激发态，处于激发态的光敏剂与组织细胞中的基态氧作用，产生有细胞毒性的单线态氧，进而杀伤细胞。然而目前光动力治疗在胶质瘤中的应用还存在许多问题。氧气是光动力治疗产生活性氧的关键条件，而胶质瘤有着缺氧的肿瘤微环境，限制了光动力治疗的疗效发挥。胶质瘤受血脑屏障的保护，大部分光敏剂药物难以靶向富集于肿瘤病灶。因此，设计能够靶向富集于肿瘤病灶并且增加局部氧含量的纳米体系，提供了改善PDT在胶质瘤中治疗效果的可能性。

卟啉等光敏剂材料自身也仍有许多缺陷。光敏剂主要通过实体瘤的高通透性和滞留效应等非特异性方式到达肿瘤部位，其自身无法通过血脑屏障等生理屏障，也无法通过特异性的方法实现肿瘤富集，因此靶向性不足、累积量较少、特异性较差。光敏剂卟啉聚集状态的维持会导致其荧光淬灭，这虽然可以减少全身应用时的光毒性，但与此同时，在靶部位如果无法恢复荧光则会影响其疗效，因此需要使用别的策略使其在达到靶部位后进行解聚，恢复其荧光特性。同时，富集于肿瘤细胞的光敏剂还面临着溶酶体逃逸的问题，如果无法实现溶酶体逃逸，光敏剂就会在溶酶体中降解，从而减弱其效果。此外，单一光敏剂介导的光动力治疗，在缺氧条件下非但不能达到治疗效果，这一耗氧过程反而可能加重肿瘤缺氧，进而促进肿瘤的进展和转移。因此，需要开发新型复合型光敏剂来克服上述瓶颈。

近年来，许多生物产氧材料，例如基于血红蛋白的氧气载体/过氧化氢酶、二氧化锰等被用来提高肿瘤内的氧含量水平。但是其氧生成能力可能受到细胞内过氧化氢浓度的限制。同时，产氧材料存在安全性、血液循环中氧气提前泄漏的问题。因此，开发高效且具有生物安全性的、独立于内源性过氧化氢体系的自主供氧材料是一种更好的选择。

鉴于目前光动力治疗、光敏剂、增氧材料等的现存问题，我们开发了一款新型自主供氧的复合光敏剂。过氧化钙可协助光敏剂实现药物崩解和溶酶体逃逸，显著增强其荧光强度。同时自主供氧复合光敏剂亦可作为成像剂，通过荧光引导精准手术切除。这一自主供氧复合光敏剂，可增强光敏剂的荧光强度，实时引导手术切除，实现外源性自主供氧，达到诊疗一体化的效果，从而显著提升了光动力治疗的效果。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种通过脂蛋白纳米载体，携带脂质化的卟啉光敏剂实现血脑屏障跨越，并通过巨胞饮作用高效富集于肿瘤病灶，内部载带过氧化钙增氧内核，实现外源性自主供氧，同时避免其氧气泄露、过早降解的自主供氧复合光敏剂。

本发明的第二个目的在于提供自主供氧复合光敏剂的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供自主供氧复合光敏剂的应用。

为实现以上目的，本发明公开以下技术方案：一种自主供氧复合光敏剂，所述复合光敏剂包括脂质、载脂蛋白、增氧内核和卟啉脂质，所述脂质为蛋磷脂、豆磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、溶血磷脂、鞘氨醇、神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂、胆固醇、胆固醇酯、甘油酯及其衍生物中的一种或多种，所述增氧内核是指由自产氧型材料形成的内核，所述自产氧型材料包括过氧化钙、过氧化镁、过氧化锌、过氧化锰和过氧化钛中的一种或多种。