[发明专利]抗CD70内化的抗体、抗体偶联物及其应用

说明书

本发明公开了一种抗CD70内化的抗体、抗体偶联物及其应用。本申请以人源CD70为靶点，成功开发得到可结合人源CD70分子的抗体，该抗体特异性好，亲合力较高，结合细胞表面表达的人源CD70，并可被细胞高效转运至胞内；由于该抗体具有内化功能，进而可以携带毒素分子进入细胞杀死该细胞，起到治疗癌症的作用。因此，该抗体具有新颖的特性及药物开发方向，是肿瘤免疫治疗的潜在药物。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种抗CD70内化的抗体、抗体偶联物及其应用。本发明是申请号202110675328.3，名称为抗CD70内化的抗体、抗体偶联物及其应用的分案申请。

背景技术

CD70分子，即肿瘤坏死因子受体超家族7因子(TNFSF7)，多肽链长193个a.a.，分子量21.1KD，是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白(尚未见可溶形式)，C端155个氨基酸位于膜外；胞外的第一、三及第二、四个半胱氨酸之间形成二硫键，维持胞外部分的空间结构；通常其以同源三聚体形式存在于膜上。在正常组织中，CD70的细胞表达谱较窄，主要表达于生发中心的B细胞(诱导分泌抗体)和局部淋巴组织的T细胞，在胸腺髓质上皮细胞中低水平表达。但其表达可被抗原诱导大量增加并随着免疫应答的减弱而减少，比如抗原诱导活化的T、B细胞中高表达CD70。同时其表达受到细胞因子的调控，如IL1a、IL12、TNFa、GM-CSF可上调CD70表达，IL4、IL10下调CD70表达。另外在成熟的DCs中，在TLR信号通路的介导下CD70表达。这些现象正好表明CD70为初始T细胞完全活化所需的一种协同刺激分子，在调控免疫应答中发挥重要作用。其与配体CD27相互作用，不仅起着T细胞活化第二信号的作用，而且二者之间的互作还可以调节B、NK等免疫细胞的增殖和分化。

短暂表达于活化的T和B淋巴细胞及成熟DC细胞中的CD70，在病理状态下却高表达于多种肿瘤组织中。大量研究表明，CD70在淋巴瘤、肾癌、胶质细胞瘤、乳腺癌、血源性恶性肿瘤(如霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病等)等多种肿瘤组织中高水平表达。同时观察到CD27在这些组织中的表达与CD70同步上升或下降。可能二者作为配体/受体对，形成了反馈环，促进淋巴细胞的增殖与分化，反而起到介导疾病发生的作用。CD70与CD27互作后，CD27活化，TRAF2/5结合到其胞内段，进一步激活NF-KB和c-Jun激酶信号通路，引起细胞增殖、生存和分化等。另外，亦有人认为CD70与CD27结合后也可能使CD27胞内段结合Siva从而引起Caspase介导的细胞凋亡。

鉴于以上现象，以CD70为靶点制备特异性抗体，开展肿瘤免疫治疗引起人们浓厚兴趣。目前针对CD70靶点，CART治疗、抗体药和抗体偶联药物三种应用方式均在开发中，进展最快的为强生与arGEN-X合作开发的库萨图珠单抗(Cusatuzumab，研发代号ARGX-110)，目前已完成I期临床，结果显示库萨图珠单抗联合维达扎可显著降低AML患者骨髓中的白血病干细胞，证实该靶点的可靠性。

鉴于CD70/CD27分子对重要免疫调节功能，对CD70进行调控必然会引起一系列的T细胞、甚至B细胞及NK细胞等淋巴细胞的信号传递及生理反应，是一个很理想的免疫治疗靶点，合理应用有可能调动多种细胞免疫。目前靶向CD70的疗法有CART及裸抗，临床效果有限，特别是对实体瘤来说，这两种方法几乎无效。研发人员普遍认为，抗体药物偶联物ADC将是未来治疗癌症的希望之一。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术，本申请提供了一种抗CD70内化的抗体、抗体偶联物及其应用。

技术方案：本申请所述的一组抗CD70内化的抗体，其重链可变区CDR1的氨基酸序列选自SEQ ID NO：1-16，CDR2的氨基酸序列选自SEQ ID NO：17-32，CDR3的氨基酸序列选自SEQ ID NO：33-48。

进一步优选的，本申请所述抗CD70内化的抗体，包括以下任一所示重链可变区：