[发明专利]一种以γ-戊内酯合成4-羟基戊酸酰胺的方法

说明书

本发明属于医药化工中间体合成技术领域，涉及一种以γ‑戊内酯合成4‑羟基戊酸酰胺的方法。其合成方法为：以γ‑戊内酯为原料，与氨在密闭环境中于30‑90℃反应3‑48h制得4‑羟基戊酸酰胺，其中氨为液氨或氨气的醇溶液。本发明以绿色可再生γ‑戊内酯为原料，在温和温度下通过一步简单的反应工艺实现4‑羟基戊酸酰胺的高效制备，其制备方法具有简单、高效的优点，并且4‑羟基戊酸酰胺选择性可达81‑97%，产率≥75%，适合进行工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工中间体合成技术领域，涉及一种以γ-戊内酯合成4-羟基戊酸酰胺的方法。

背景技术

羟基酰胺类化合物同时含有具有化学反应活性的羟基和酰胺基团，被广泛应用于有机合成、医药化工等领域。例如，α-羟基酰胺化合物是一类重要的有机合成中间体，如可用来合成抗休克及强心作用的氨基醇衍生物、杀菌作用的烷氧基乙酰胺，以及氨基酸衍生物等。手性β-羟基酰胺化合物广泛存在于具有生物活性的药物及天然产物结构中，如抗癌类药物长春地辛，抗菌类药物纽莫康定等。

4-羟基戊酸酰胺（4-Hydroxypentanamide，CAS：40726-47-4）是一种C5羟基酰胺类化合物，具有非常典型的C4羟基官能团和C1酰胺官能团。基于这两种活性官能团的存在，4-羟基戊酸酰胺在有机合成和医药化工等领域具有潜在的应用价值。然而，目前适合4-羟基戊酸酰胺工业规模化生产的方法极少，极大的限制了4-羟基戊酸酰胺的生产和应用。专利CN106866464A公开了一种益母草碱的合成方法，采用γ-丁内酯为起始原料，经氨解得到γ-羟基丁酸酰胺。但在该专利中，并未公开以γ-戊内酯与液氨或氨的醇溶液制备4-羟基戊酸酰胺的方法。因此，开发高效且工艺简单的4-羟基戊酸酰胺合成技术具有重要意义和广泛应用价值。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提出一种以γ-戊内酯合成4-羟基戊酸酰胺的方法。本发明以绿色可再生的γ-戊内酯为原料，通过一步反应高产率合成了4-羟基戊酸酰胺。制备得到的4-羟基戊酸酰胺选择性可达81-97%，产率≥75%。

为了达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种以γ-戊内酯合成4-羟基戊酸酰胺的方法，以γ-戊内酯为原料，与氨在密闭环境中进行反应，制得4-羟基戊酸酰胺；其中氨为液氨或氨气的醇溶液。

进一步，所述氨气的醇溶液为甲醇氨饱和溶液或乙醇氨饱和溶液。

进一步，所述γ-戊内酯与液氨的质量体积比为5g:（20-30）mL。

进一步，所述氨为氨气的醇溶液时，密闭环境中通入氨气保持压力在0.2-0.6MPa。

进一步，所述γ-戊内酯与甲醇氨饱和溶液的质量体积比为5g:（10-40）mL。

进一步，所述γ-戊内酯与乙醇氨饱和溶液的质量体积比为5g:（20-40）mL。

进一步，所述反应的温度为30-90℃。

进一步，反应温度过低（如20℃），则所需反应时间过长；反应温度过高（如120℃）则需要较高的能耗，且反应压力急剧升高，对反应器设备要求加大；

进一步，所述反应的时间为3-48h。

进一步，由γ戊内酯合成4-羟基戊酸酰胺的选择性为81-97%。

进一步，由γ戊内酯合成4-羟基戊酸酰胺的产率≥75%。

本发明可能的反应机理：

目前关于γ-戊内酯制备4-羟基戊酸酰胺的反应机理尚没有报道，本发明在液氨和醇氨条件下生成4-羟基戊酸酰胺有可能是由γ-戊内酯直接发生酰胺化反应获得，在醇氨溶剂中，也可能是通过两步反应生成：一是γ-戊内酯在碱催化剂（氨具有碱性，因此其可以起到碱催化作用）生成4-羟基丁酸甲酯，然后4-羟基丁酸甲酯与氨继续发生酰胺化反应生成4-羟基戊酸酰胺。