[发明专利]靶向肿瘤的IL15融合蛋白及其应用

说明书

本发明涉及一种靶向肿瘤的IL15融合蛋白及其应用。该融合蛋白具有抗体样的重链和轻链结构，从所述融合蛋白的N端到C端方向：所述重链包括依次连接的抗体VH区、IL15受体区以及抗体Fc片段；所述轻链包括依次连接的抗体VL区以及IL15区；或者，从所述融合蛋白的N端到C端方向：所述重链包括依次连接的抗体VH区、IL15区以及抗体Fc片段；所述轻链包括依次连接的抗体VL区以及IL15受体区。上述融合蛋白保留了IL‑15活性的同时，实现了靶向特定组织或细胞，增强了IL‑15的药效，有效延长了IL‑15的半衰期，降低了毒性风险。

技术领域

本发明涉及生物医学领域，具体而言，涉及一种靶向肿瘤的IL15融合蛋白及其应用。

背景技术

细胞因子在人体免疫调节中起重要作用，同时也参与肿瘤的免疫调控，与肿瘤的发生、发展密切相关。在免疫疗法中，细胞因子可直接作用于肿瘤微环境中的免疫效应细胞，增强肿瘤抑制效果。通过临床研究以及动物实验，许多细胞因子已被证明具有显著的抗肿瘤活性，已有多个细胞因子获得FDA批准上市。

IL-2与IL-15可促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，促进多种细胞因子的释放。两种细胞因子均通过与其受体形成四聚体复合物发挥信号传导功能。但IL-2也可作用于调节型T细胞(Treg)，对于其功能也有促进作用，因此Treg将于效应T细胞竞争结合IL-2，这对抗肿瘤疗效有一定的影响；同时，IL-2毒性较大，较严重的有低血压和血管渗漏。不同于IL-2，IL-15通过反式呈递方式介导信号转导，不会作用于Treg，且临床实验中已证明其一定剂量下的安全性，所以IL-15在抗肿瘤领域的应用更具潜力。

IL-15也存在一定的不足。首先，IL-15半衰期较短；IL-15单独给药需大剂量才能在体内达到抗肿瘤效果；IL15活化细胞毒性T细胞和NK细胞，这一作用效果不只局限于肿瘤部位，广泛激活的免疫系统常常会带来系统性毒性的隐患。IL-15同其受体IL-15Rα同时递送能显著增加体内抗肿瘤活性，已有研究者将2分子的IL-15与IL-15Rα结构域/Fc二聚体形成复合物。这种形式能显著延长IL-15体内半衰期，然而仍然不具备靶向性。一种更为理想的IL-15药物应能将IL-15定向输送至靶细胞部位发挥作用而不影响正常组织，提高其在靶组织中的浓度，从而增强药效，降低系统性毒副作用。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种融合蛋白，其具有抗体样的重链和轻链结构，从所述融合蛋白的N端到C端方向：

所述重链包括依次连接的抗体VH区、IL15受体区以及抗体Fc片段；

所述轻链包括依次连接的抗体VL区以及IL15区；

或者，从所述融合蛋白的N端到C端方向：

所述重链包括依次连接的抗体VH区、IL15区以及抗体Fc片段；

所述轻链包括依次连接的抗体VL区以及IL15受体区。

本发明的第二目的在于提供一种由如上所述的融合蛋白所组成的同源二聚体蛋白。

本发明的第三目的在于提供一种分离的核酸，其编码如上所述的融合蛋白。

本发明的第四目的在于提供一种载体，其含有如上所述的核酸。

本发明的第五目的在于提供一种药物组合物，其含有如上所述的融合蛋白和/或如上所述的同源二聚体蛋白，以及药学上可接受的载体。