[发明专利]一种间甲基苄叉四氢吡唑[3,4-D]吡啶[1,2-A]嘧啶酮化合物B及其用途

说明书

本发明涉及一种间甲基苄叉四氢吡唑[3,4‑d]吡啶[1,2‑a]嘧啶酮化合物B及其用途，该化合物以1‑甲基‑5氨基‑4吡唑甲酸乙酯为初始原料，在三氯氧磷作用下和戊内酰胺反应成环得1‑甲基四氢吡唑[3,4‑d]吡啶[1,2‑a]嘧啶‑4(1H)‑酮（A），接着在乙醇氢氧化钠条件下和3‑甲基苯甲醛反应生成(E)‑1‑甲基‑9‑(3‑甲基苄叉)‑6,7,8,9‑四氢吡唑[3,4‑d]吡啶[1,2‑a]嘧啶酮类化合物（B）。该化合物B在体外细胞试验中对16种人类肿瘤细胞系列为结肠癌HCT‑115、HCT‑8、Caco‑2、HT‑29、HCT‑116，乳腺癌MDA‑MB‑231、MCF‑7、T47‑D，肝癌HepG‑2、Huh‑7、Hep3‑B，胃癌HGC‑27，宫颈癌HeLa，子宫内膜癌ISK，肺癌A549和前列腺癌细胞PC‑3表现出很好的增殖抑制作用。半抑制率（IC₅₀值）0.01‑5.3μM之间。其中，对HeLa和HGC‑27细胞的抑制活性最突出，半抑制率（IC₅₀值）分别为0.032μM（HeLa）和0.016μM（HGC‑27）。

技术领域

本发明涉及一种间甲基苄叉四氢吡唑[3,4-d]吡啶[1,2-a]嘧啶酮化合物B及其用途。

背景技术

癌症是发病率和死亡率最高的疾病之一，

当前全球癌症负担仍在持续增长，可见，肿瘤防治形势日趋严峻，如何有效治疗肿瘤已经成为当务之急。

目前，治疗癌症的手段大致分为四类：手术治疗、放射治疗、化学治疗和免疫治疗等。其中，化学治疗是将药物通过血液循环到达病灶部位抑制癌细胞的增长，目前仍是治疗癌症的重要方法之一。传统的化学治疗虽然取得一定的治疗效果，但仍存在疗效差、预后不良、毒副作用严重且易产生耐药性等缺点。因此，探索高效且安全的抗肿瘤药物在较长一段时间内仍将是该领域研究的重点。

抗肿瘤药物的研究始于20世纪40年代，迄今已有70年历史。目前传统细胞毒性药物(如紫杉醇、多西他赛)仍然是肿瘤药物治疗的主体，其主要不足是对实体瘤疗效欠佳、副作用较大。肿瘤药物研发的焦点逐渐从传统细胞毒药物转向基于分子机制的新型靶向药物，分子靶向治疗肿瘤在临床上取得了显著的疗效。

因此，研发针对分子靶点的高效、低毒的新型抗肿瘤药物是肿瘤治疗迫切解决的关键科技问题，也必将带来巨大的社会效益和经济效益。

以哌啶和嘧啶为代表的杂环类化合物，在医学领域上早就被人们所熟知，并且在美国FDA 橙皮书中列出的所有小分子药物中最具有代表性的饱和杂环体系(Taylor等.，2014)。

杂环类化合物以其灵活多变的结构和高活性低毒性特征，与未来医药和农药发展的要求相适应，为杂环类新药研发打下基础。在杂环化合物中嘧啶类杂环化合物具有多种生物活性，如抗癌、抗病毒、抗菌等。

到目前为止，已有147种嘧啶类杂环化合物处于不同的临床阶段，57种嘧啶类杂环化合物已被FDA批准临床治疗各种疾病，其中22种嘧啶类杂环化合物药物已用于治疗不同的癌症。最近wang等人报道了FDA批准的22种嘧啶类杂环化合物的合成途径和抗肿瘤活性，其中含有喹唑啉片段药物有：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、达克替尼(Dacomitinib)、妥卡替尼(Tucatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)；含有噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡唑基和吡啶嘧啶片段的药物有：奥莫替尼(Olmutinib)、瑞博西尼(Ribociclib)、伊布替尼(Ibutinib)、杜韦利西布(Duvelisib)和帕博西尼(Palbociclib)， (Wang等.,2021)。