[发明专利]甲状腺素运载蛋白（TTR）iRNA组合物及其治疗或预防TTR相关疾病的使用方法

权利要求书

1.一种用于抑制细胞中甲状腺素运载蛋白(TTR)表达的双链核糖核酸(RNAi)剂，其中所述RNAi剂包含与反义链互补的正义链，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:2互补的区域，

其中每条链是约14个至约30个核苷酸的长度，

其中该正义链的基本上所有核苷酸和该反义链的基本上所有核苷酸是经修饰的核苷酸，

其中该正义链包含不超过8个2′-氟修饰；

其中该反义链包含不超过6个2′-氟修饰；

其中该正义链和该反义链各自独立地包含在5'-末端的两个硫代磷酸酯键；并且

其中该正义链与至少一个配体轭合。

2.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中所述双链RNAi剂由式(IIIe)表示：

正义：5'-N_a-YYY-N_b-3'

反义：3'-n_p′-N_a′-Y′Y′Y′-N_b′-5'   (IIIe)

其中：

n_p′是2个核苷酸突出，并且n_p′内的每个核苷酸经由硫代磷酸酯键与相邻的核苷酸连接；

每个N_a、N_b、N_a′和N_b′独立地表示包含0-25个核苷酸的寡核苷酸序列，所述0-25个核苷酸是经修饰的或未经修饰的或其组合，每个序列包含至少两个经不同修饰的核苷酸；

YYY和Y′Y′Y′各自独立地表示在三个连续核苷酸上的三个相同修饰的一个基序。

3.如权利要求2所述的双链RNAi剂，其中该YYY基序出现在该正义链的切割位点处或附近。

4.如权利要求2所述的双链RNAi剂，其中该Y′Y′Y′基序出现在该反义链从5'-端起的位置11、12和13。

5.如权利要求2所述的双链RNAi剂，其中该Y核苷酸包含2′-氟修饰。

6.如权利要求2所述的双链RNAi剂，其中该Y′核苷酸包含2′-O-甲基修饰。

7.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中该双链区域是15-30个核苷酸对的长度。

8.如权利要求7所述的双链RNAi剂，其中该双链区域是17-23个核苷酸对的长度。

9.如权利要求7所述的双链RNAi剂，其中该双链区域是17-25个核苷酸对的长度。

10.如权利要求9所述的双链RNAi剂，其中该双链区域是23-27个核苷酸对的长度。

11.如权利要求9所述的双链RNAi剂，其中该双链区域是19-21个核苷酸对的长度。

12.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中该双链区域是21-23个核苷酸对的长度。

13.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中每条链具有15-30个核苷酸。

14.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中每条链具有19-30个核苷酸。