[发明专利]一种治疗阿尔茨海默症的SARM1抑制剂

说明书

本发明涉及一种SARM1抑制剂及其在制备治疗阿尔茨海默症的药物中的应用，所述SARM1抑制剂为SARM1干扰序列SARM1‑i‑1shRNA、SARM1‑i‑2shRNA或SARM1‑i‑3shRNA。本发明的SARM1抑制剂可以显著改善记忆功能，降低脑组织中的Aβ沉积，该抑制剂为治疗阿尔茨海默病的药物研发提供实践基础。

技术领域

本发明涉及生物领域，具体涉及一种SARM1抑制剂的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一种慢性神经退行性疾病，占痴呆症患者的60-80％，全球有超过5000万人患有此病，65-75岁时发病率从5％升到10％，85岁时约15％，90岁及以上时发病率超过50％。作为老年痴呆症最常见的原因，AD是一种进行性的老年神经退行性疾病，以记忆丧失、认知障碍和行为异常为特征。患者常见的初始症状是健忘和日常工作的困难。最初的记忆障碍仅限于短期记忆，表现为学习新信息的能力减退，随着疾病的发展，AD患者会出现更严重的记忆丧失、语言障碍、视觉和空间障碍，以及协调和精细运动控制方面的缺陷。值得注意的是，在整个AD的进展过程中，记忆是受影响最严重的方面。因此，在发病率如此高和逐渐恶化的情况下，AD毫无疑问会给人类带来巨大的经济损失和心理创伤。作为AD发病与进展中受影响最严重的功能，记忆障碍应该是我们关注的要点。

AD的主要病理特征是β淀粉样沉积(Aβ)、神经元纤维缠结(NFTs)和神经元缺失。其中，有毒的淀粉样β(Aβ)肽的积累导致突触功能障碍、轴突变性，最终导致神经元死亡。最近许多研究表明，炎症的增加提高了AD的风险，而长期抑制炎症会减少并可能延迟其发病。虽然炎症反应被认为在抑制疾病进展的早期阶段有有益的作用，但慢性神经炎症和相关促炎症细胞因子的产生最终会导致神经元死亡。Aβ可以激活小胶质细胞，并使星形细胞反应性增殖，随后星形细胞分泌大量的炎症因子，如TNF-α、IFN-γ，并产生神经毒性物质，可导致神经元功能障碍。在APP/PS1小鼠中观察到NF-kB的磷酸化明显增加，这表明Aβ也能激活NF-kB。更重要的是，Aβ的积累以及伴随的炎症反应最终会导致神经元死亡和认知能力下降。因此，神经元功能障碍和神经炎症可能在AD的发病和进展中发挥关键作用。但是，AD的发病机制和其他情况的潜在机制和后果仍然是难以确定的。

Toll样受体是先天免疫的一个重要组成部分，而SARM1是TLR下游信号TIR结构域的适应蛋白，具有Toll/白细胞介素-1受体结构域，主要表达于哺乳动物的神经系统，广泛分布于海马、杏仁核、大脑皮层、中脑和小脑，在神经元中的表达高于星形细胞和小胶质细胞。SARM1通过调节轴突生长和神经元极性来介导神经元形态学变化，在体外培养海马神经元时，SARM1也促进Wallerian变性引起的轴突死亡，SARM1缺失对轴突变性有保护作用。SARM1除了参与神经发育的调控外，还参与了大脑的先天免疫，在神经退行性疾病和精神疾病中也有突出的作用。因此猜想SARM1在神经元中的表达可以积极介导AD神经元的炎症反应。

由此可见，SARM1有可能在AD发病机制中发挥着重要作用。但对于SARM1如何影响神经元功能从而导致AD的发生，目前尚不明确。通过SARM1抑制剂在小鼠中抑制SARM1基因的表达，希望能够为AD的发病机制和治疗方案提供新的研究方向。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点与不足，提供一种SARM1抑制剂及其在改善阿尔茨海默症神经中的应用。