[发明专利]一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法，属于药物合成领域。以L‑焦谷氨酸为原料，经过两次上保护、消除反应、环丙烷化反应，还原反应和脱保护成盐反应后得到。本发明采用L‑焦谷氨酸原料出发，降低了原料成本，操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、为该类化合物提供了一种新的合成途径。

技术领域

本发明涉及一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法，具体涉及(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，属于药物合成化学领域。

背景技术

帕罗韦德(paxlovid)是辉瑞公司开发的一款抗新冠药物，其活性成分由小分子化合物PF07321332(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)乙基]-3-[(S)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酰胺和利托那韦组成。2021年11月5日，辉瑞宣布帕罗韦德II/III期临床研究结果，表明在症状出现前三天，帕罗韦德可使COVID-19相关住院或因任何原因死亡的风险降低89％。辉瑞已向美国FDA申请了紧急使用授权。该药物作用机制是通过抑制新冠病毒主要蛋白酶-3CL蛋白酶(3chymotrypsin-like protease/3CLpro)活性而发挥作用。PF07321332化学结构如下所示：

(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐(结构式如上，CAS565456-77-1)是PF07321332关键手性中间体。目前化合物I合成有如下专利/文献报道：

一、专利WO2004113295A1公开以菊甲酸乙酯为原料，经高锰酸钾氧化/乙酸酐存在下生成酸酐，酸酐经烯丙醇开环，经(R)-(+)-α-甲基苄胺拆分，接着在碳酸氢铵和酸酐存在下转化为酰胺，随后四氢铝锂还原/保护氨基，再氧化成醛，在硫代硫酸钠和乙酸存在下关环-加成反应，经氰基化/水解成酯，最后脱保护成盐得到化合物1。该路线步骤长达11步，其手性控制策略是(R)-(+)-α-甲基苄胺的成盐拆分，拆分步骤的手性纯℃以及多步反应的收率在专利中没有给出；同时反应过程中涉及到三氟乙酸酐、LiAlH4、TMSCN等毒性/危险性较大的试剂。由于反应路线长，步骤繁琐，因此能耗和设备的占用率高，三废处理费用大，总收率低，综合生产成本高。

二、专利WO2007075790A1公开以卡龙酸酐为起始原料，合成化合物I的方法。与前述路线类似，反应仍需使用LiAlH4、KCN等毒性/危险性较大的试剂，Oxone/硝酸银氧化及化学拆分等步骤，总收率低，综合生产成本高。

三、文献(J.Am.Chem.Soc.2012,134,6467–6472)对路线二进行了改进，报道了采用单胺氧化酶(MAON)对6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(CAS943516-54-9)氧化，然后利用氰化钠对碳氮双键进行不对称加成。虽然避免了路线2的拆分，但是起始原料价格昂贵，氰化钠毒性大，工业化应用仍有待于进一步深入研究。

四、文献(J.Med.Chem.2006,49,6074-6086)报道了以L-焦谷氨醇衍生物B-1(CAS103201-79-2)在苯硒酰氯以及双氧水作用下发生氧化-消除反应得到α,β-不饱和内酰胺B-2，接着在丁基锂作用下和异丙基磷叶立德环丙烷化反应得到B-3，经过还原-脱苄基-上保护等三步反应得到脯氨醇衍生物B-4，随后羟基经氧化成羧酸-甲酯化-脱保护成盐等三步反应得到B-5。该路线中多步反应收率和产物手性纯℃在文献中均未给出，前两步反应需要超低温(–78℃)，而且使用有毒苯硒酰氯试剂，不适合工业化生产。

综上所述，目前现有技术中化合物I合成步骤繁琐，三废量大，综合成本高。因此开发一种路线简洁、工艺简单可靠、成本低且适合工业化生产的合成路线显得尤为重要。

发明内容