[发明专利]一种新型Nrf2激活剂及用途

说明书

本发明提供一种式I的化合物或其药学上可接受的盐作为Nrf2激活剂的应用，其中，m独立地选自0～4中的整数，R₁和R₂独立地选自氢、羟基、卤素、C_1‑3烷基、被卤素取代的C_1‑3烷基或C_1‑3烷氧基。所述Nrf2激活剂用于制备治疗和/或预防由Keap1‑Nrf2/ARE信号通路介导和/或氧化应激介导的疾病的药物。

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，特别是涉及一类新型核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2related factor 2，Nrf2)激活剂的制药用途，有望用于制备预防或治疗由Keap1-Nrf2/ARE信号通路或氧化应激(oxidative stress,OS)介导的疾病的药物。

背景技术

核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2related factor 2，Nrf2)，是一个参与抗氧化防御的关键转录因子，它调节涉及细胞稳态的约250个基因，包括抗氧化蛋白，解毒酶，药物转运蛋白和许多细胞保护蛋白。

在正常生理条件下，负调控蛋白Kelch样ECH相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)将Nrf2锁定在胞质内，阻止其进入细胞核，并与泛素连接酶3(Cullin3)相互作用介导Nrf2泛素化降解以维持细胞内Nrf2的稳态。各种刺激因素可导致Keap1及其二聚体空间构象发生改变，Nrf2即可与Keap1解离入核，发挥生物学功能(Keum,Y.S.；Choi,B.Y.Molecular and chemical regulation of the Keap1-Nrf2 signalingpathway.Molecules,2014,19(7):10074-10089.)。

抗氧化反应元件(antioxidant response element,ARE)位于II相解毒酶和抗氧化应激酶基因上游调节区，是一个特异的DNA启动子结合序列。Nrf2是这个序列的激活因子，当活化的Nrf2与Keap1解离后进入细胞核，与Maf蛋白(包括Maf G、Maf K、Maf F)结合成异二聚体，再与ARE结合，使受ARE调控的基因开始转录,从而启动II相解毒酶和抗氧化应激蛋白等保护性基因的表达(Hayes,J.D.；Dinkova-Kostova,A.T.The Nrf2 regulatorynetwork provides an interface between redox and intermediarymetabolism.Trends in Biochemical Sciences,2014,39(4):199–218.)。Nrf2在机体抗氧化、抗炎防御机制中至关重要，它可作为由氧化应激(oxidative stress,OS)、炎症导致的相关疾病的潜在治疗靶点。