[发明专利]人血管紧张素转化酶抑制剂化合物和合成方法

权利要求书

1.一种人血管紧张素转化酶抑制剂化合物，其特征在于，该化合物的结构式如式Ⅰ所示

2.根据权利要求1所述的人血管紧张素转化酶抑制剂化合物，其特征在于，它是由式Ⅱ所示的化合物中的苯基对位上的氢原子被羟基取代，同时对其支链上的羰基进行修饰得到的，其中，式Ⅱ所示的化合物是通过对能够结合在ACEI蛋白的底物结合区进行虚拟筛选得到的

3.根据权利要求2所述的人血管紧张素转化酶抑制剂化合物，其特征在于，式Ⅱ所示的化合物的虚拟筛选步骤包括：

步骤一、从PDB数据库中下载ACE I蛋白的晶体结构，使用pymol去除分子中多余的水分子、化合物分子和多肽链，并计算化合物结合区的分子笼坐标；

步骤二、从ZINC12数据库中下载TCM Database@Taiwan数据集，以MOL2格式保存化合物分子式，使用SYBLY-X读取TCM Database@Taiwan中天然化合物分子数据集，并进行3D转化和分子几何优化，优化后的天然化合物分子以MOL2格式保存，然后对天然化合物分子的空间结构进行最低能量优化；

使用Ledock进行天然化合物分子的虚拟筛选，设置分子筛选标准将能够与ACEI蛋白结合的化合物选出，分别使用pymol对选出的天然化合物分子与ACE I蛋白进行结合状态分析、使用Discovery Studio计算天然化合物分子与ACE I蛋白的结合自由能、使用ITC测定天然化合物分子与ACE I蛋白的结合常数Kd值，并对筛选出的天然化合物分子进行评分，根据打分排序，得到式Ⅱ所示的化合物。

4.一种合成权利要求1中式Ⅰ所示化合物的方法，包括以下步骤：

步骤一：使用二碳酸二叔丁酯保护吡唑-1-甲脒的氨基集团后通过缩合反应获得到含中间产物一的溶液，该中间产物一的结构式如式Ⅲ所示

步骤二：3-(4-羟基苯基)-1-丙醇缩合反应获得含中间产物二的溶液，该中间产物一的结构式如式Ⅳ所示

步骤三：将步骤二制取的所述含中间产物二的溶液滴定在步骤一制取的所述含中间产物一的溶液中，在碳二亚胺、三氮唑、N,N-二甲基甲酰胺的催化下发生缩合反应，生成式Ⅰ所示的化合物。

5.根据权利要求4所述的合成式Ⅰ所示化合物的方法，其特征在于：

所述步骤一包括：在冰上，将吡唑-1-甲脒、二碳酸二叔丁酯和三乙胺以2.5：5.5：4比例进行混合，然后添加四氢呋喃和LiH作为催化剂，在室温下反应5小时，随后加入N-(苄氧羰基)-1,4-丁二胺、乙腈、三乙胺并震荡反应4小时，最后加入Pd-C和乙酸乙酯并进行搅拌，最后再充入氢气去除Cbz保护基团，得到所述含中间产物一的溶液。

6.根据权利要求4或5所述的合成式Ⅰ所示化合物的方法，其特征在于：

所述步骤二包括：将3-(4-羟基苯基)-1-丙醇溶解在pH为7.4的磷酸缓冲液中，然后向其中加入辣根过氧化物酶和H₂O₂，在45℃的温度条件下进行振摇处理使其发生缩合反应，获得所述含中间产物二的溶液。

7.根据权利要求6所述的合成式Ⅰ所示化合物的方法，其特征在于：

所述步骤三包括：向步骤一制取的所述含中间产物一的溶液中加入碳二亚胺、三氮唑、N,N-二甲基甲酰胺，搅拌均匀后，再逐滴滴入步骤二制取的所述含中间产物二的溶液中并进行搅拌处理，随后再加入三氟乙酸去除Boc保护基，反应结束后，在室温条件下蒸馏除去溶剂，并利用乙醇重结晶，得到式Ⅰ所示化合物。