[发明专利]一种基于染色质随机折叠过程预测染色质域结构TAD的方法

说明书

本发明公开一种基于染色质随机折叠过程预测染色质域结构TAD的方法，包括如下步骤：（1）为待研究的染色质区间构建携带染色质可及性信息的染色质高分子链模型集合；（2）模拟携带染色质可及性信息的染色质高分子链模型在微小球形空间中的随机折叠过程，计算得到染色质3D结构的集合；（3）基于层级优化法得到高精度的待研究的染色质区间的3D结构集合；（4）基于步骤（3）得到的染色质3D结构集合，构建平均接触矩阵以显示TAD结构。本发明采用层级优化法对携带染色质可及性信息的高分子链模型的随机折叠过程进行分子动力学模拟，在10kb精度下预测了哺乳动物全基因组3D结构中40%以上的TAD结构。

技术领域

本发明属于染色质三维结构技术领域，涉及一种基于染色质随机折叠过程预测染色质域结构TAD的方法。

背景技术

哺乳动物的染色质线性长度可达2米，它折叠在直径为10-20微米的细胞核中形成复杂的三维(3D)结构。该3D结构决定了特定染色质片段之间的空间相互作用，从而启动特定的生命进程。域结构(topologically associating domains,TADs)是染色质3D结构的组成单元，它代表一段染色质区域，该区域中的染色质片段倾向于只与区域内的染色质片段在空间上相互接触，与区域外的染色质片段绝缘。因此，TADs对于理解基因调控、细胞分化、细胞病变等生物学过程至关重要。

实验上通常采用高通量染色体构象捕获技术(high-throughput chromosomeconformation capture,Hi-C)来获取TADs的信息。该技术将多个细胞中的染色质同时冻结、交联、剪切，然后进行测序，得到细胞中染色质片段之间空间接触的平均信息。该方法的优点是，可以在全基因尺度上获取TADs信息。缺点是，成本高、难以广泛应用。

由于染色质本质上是柔性高分子链，计算模拟方面可以通过分子动力学模拟(molecular dynamics,MD)染色质3D结构来预测TADs。MD已用于预测染色质TADs结构。现有方法通常假设染色质是一种DNA密度分布均匀的高分子链。然后，在该均匀的高分子链上根据基因组测序数据假设各种定向作用，依据这些定向作用构建相应的势能函数，在此基础上建立高分子链3D结构的总势能作为MD模拟的力场，进行MD计算以模拟染色质3D结构预测TADs。预测结果的正确性通过Hi-C实验数据来验证。

基因组测序实验提供多种表观遗传信息，包括DNA甲基化、染色质可及性、组蛋白修饰以及转录活性等。由于基因组测序实验成本低廉，已经用于临床疾病检测。因此，在基因组测序数据基础上，模拟染色质3D结构预测TADs具有极大的应用前景。然而，现有的基于定向作用的预测方法通常计算量大，只能模拟包含几个基因的一段染色质区域(小于10Mb)的3D结构，无法模拟全基因组(约8000Mb)的3D结构，因此不能在全基因组尺度上预测TADs。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种基于染色质随机折叠过程预测染色质域结构TAD的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种基于染色质随机折叠过程预测染色质域结构TAD的方法，包括以下步骤：

(1)为待研究的染色质区间构建携带染色质可及性信息的染色质高分子链模型集合；

(2)模拟携带染色质可及性信息的染色质高分子链模型在微小球形空间中的随机折叠过程，计算得到染色质3D结构的集合；

(3)基于层级优化法得到精度高达10kb的待研究的染色质区间的3D结构集合；

；

(4)基于步骤(3)所预测染色质3D结构集合构建平均接触矩阵以显示TAD结构。