[发明专利]黄芩素作为GLP-1R蛋白激动剂对认知功能障碍治疗的应用

说明书

本发明公开了黄芩素作为GLP‑1R蛋白激动剂对认知功能障碍治疗的应用。确定了黄芩素与GLP‑1R蛋白的结合特异性；利用分子对接技术，明确了黄芩素与GLP‑1R蛋白的结合位点；通过将黄芩素与高糖损伤HT22细胞培养，测定细胞存活率和荧光强度，证实黄芩素具有保护神经细胞免受高糖损伤的作用；利用黄芩素灌胃高脂联合STZ腹腔注射构建的小鼠模型，明确了黄芩素在体内不影响体重的情况下，降低小鼠的空腹血糖，改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，改善小鼠认知功能。以上技术明确了黄芩素具备改善小鼠认知功能障碍的作用，能够用于认知功能障碍的疾病的药物制备。

技术领域

本发明属于认知功能障碍药物的制备技术领域，具体涉及黄芩素作为GLP- 1R蛋白激动剂对认知功能障碍的治疗。

背景技术

认知功能障碍是一种由于大脑学习记忆以及思维判断功能出现异常，从而 引发的一系列病理现象，是衰老和多种病理疾病进程中常见的疾病状态。随着 疾病的进展，以阿尔兹海默症为代表的认知功能障碍严重损害人类的记忆功能， 降低人们的生活技能，损害人类的生活质量。

心脑血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病、内分泌疾病是严重威胁人类健 康的四大公共问题。其中，糖尿病以其发病缓慢、病程长、并发症多成为不容 忽视的疾病问题，II型糖尿病(T2DM)占糖尿病总人数的90％以上，其主要的 发病机制为胰岛素抵抗导致的胰岛素分泌相对不足，而当疾病进展到终末期时 出现胰岛β细胞受损，胰岛素分泌绝对不足。糖尿病作为一种代谢综合征，其 对机体的损害体现在多种层面，其并发症包括糖尿病脑病、糖尿病足、糖尿病 肾病、糖尿病眼病、非酒精性脂肪肝等。近年来已有研究报道T2DM可以显著 增加阿尔兹海默症的患病风险，而与T2DM认知功能障碍相关的危险因子包括 代谢、炎症、激素、环境、遗传等。认知功能障碍由于其病因复杂、病程隐匿， 患者就诊是往往已处于疾病的中后期，因而尽早发现、诊断及治疗原发病，是 一项重要的治疗策略。

胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide-1,GLP-1)是一种由肠道L细胞 分泌的肽类激素，其通过与机体内广泛分布的GLP-1受体(Glucagon like peptide-1receptor,GLP-1R)结合发挥广泛的生物学效应。其效应包括保护胰岛β细胞， 促进其增殖分化，抑制凋亡；减轻体重；抑制胃肠蠕动和胃液分泌，延缓胃排 空；增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌；改善肝脏胰岛素抵抗等。现有的肽类GLP- 1R激动剂通过对内源性GLP-1的结构修饰，在保持生物活性的同时降低水解， 延长半衰期。而肽类GLP-1R激动剂的价格昂贵，除索马鲁肽外都通过注射给 药，使用局限，且胃肠道不良反应重，大大限制了其临床应用。

研究表明，GLP-1R的激活是引发其下游信号通路的有效途径。小分子GLP- 1R激动药以其分子量小、可口服给药、可穿越血脑屏障的特性，具备极大的开 发潜能和临床价值。目前，对GLP-1R的小分子激动药的研究多为人工合成的 化学成分，其研发成本高昂且安全性未知，因而药品研发周期较长。

黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)是唇形科黄芩属多年生草本植物，主要产于我国北方地区，其根部入药、味苦、性寒，具有止血、泻火解毒、清热 燥湿的功能。在治疗上呼吸道感染、热病、湿热黄疸、肺炎等病症中发挥重要 作用。此外，黄芩具有保肝、抗病毒、抗菌、心血管保护、抗肿瘤、抗氧化等 作用。从黄芩中提取的中药活性成分黄芩素具有降低脑血管阻力，改善脑血循 环、增加脑血流量及抗血小板凝集的作用。

然而，黄芩素作为一种GLP-1R激动药改善认知功能的研究仍为空白。

发明内容

本发明的目的在于提供黄芩素作为GLP-1R蛋白激动剂改善认知功能，明 确黄芩素可以通过与GLP-1R蛋白特异性结合而发挥改善认知功能的作用。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：