[发明专利]si-Ptprm在改善肝胶原沉积中的应用

说明书

本发明公开了si‑Ptprm在改善肝胶原沉积中的应用，属于生物医药领域。本发明验证了以PTPRM为药物靶点合成的PTPRM小RNA干扰物，即si‑Ptprm，能纠正肝纤维化环境下肝血窦内皮细胞内皮化病变，有效恢复肝血窦内皮细胞抑制胶原沉积和调节肝脏微环境的功能，进而缓解肝纤维化。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及si-Ptprm在改善肝胶原沉积中的应用。

背景技术

肝纤维化是所有慢性肝病的共同途径，是由于肝脏长期受损激活肝脏愈伤反应，表现为肝脏细胞外基质过度沉积，部分肝细胞坏死，肝脏功能下降。由于肝脏具有优异的再生能力和代偿功能，肝纤维化通常可以无明显症状地发展至肝硬化，直至肝功能失代偿肝硬化阶段患者才出现疲劳，门脉高压，肝腹水，和营养不良等症状。肝脏是人体最重要的代谢器官，三大营养物质在这里进行合成和分解代谢。因此，约50％以上的失代偿期肝病患者患有营养不良。进入失代偿后慢性肝病患者消化道出血，感染，腹水等因素会导致营养消耗增加，驱动机体异常活跃地代谢，但肠肝循环受损，排到小肠的胆盐降低，食管胃底静脉曲张，肝性脑病等因素又使得营养摄入和合成受阻，导致慢性肝病进入食欲下降，代谢能力下降，大量蛋白消耗的恶性循环，形成恶劣的病理环境，阻碍机能转好。

肝纤维化是肝脏长期遭受慢性损伤因素刺激后所发生的以细胞外基质(ExtracellularMatrix，ECM)异常沉积为主要特征的病理变化。肝纤维化发生发展过程中ECM主要由活化的肌成纤维母细胞产生，但目前针对肌成纤维母细胞的来源问题一直存在争议。肝血窦内皮细胞(Liver Sinusoidal Endothelial Cells，LSECs)是肝脏组织特异性的血管内皮细胞，其特异性主要表现为细胞表面具有丰富的窗孔结构以及血管内皮基底膜的缺失。

CN112402439A公开了miR-325核酸类似物在制备改善肝胶原沉积相关产品中的应用，基于肝血窦内皮细胞的去内皮化是缓解肝胶原沉积的必要条件的原理，以miR-325为模板合成的miR-325核酸类似物可以纠正肝纤维化环境下肝血窦内皮细胞内皮化病变，有效恢复肝血窦内皮细胞抑制胶原沉积的功能，进而缓解肝纤维化。CN112402440A公开了miR-325核酸类似物在制备治疗血窦内皮细胞病理性功能异常相关产品中的应用，通过miR-325直接和间接影响的信号通路，包括恢复细胞stabilin-2，PTPRM，YWHAQ等基因的表达，使血窦内皮细胞重新分化，促进血窦内皮细胞调节炎症，抗星状细胞激活的能力，从而使所述血管性病变得到有效缓解。上述两个专利使用miRNA核酸类似物，由于miRNA的靶点众多(一般大于1000个基因)，很可能存在期望效果外的非特异性靶点，导致副作用发生。

目前慢性肝病的治疗手段只限于针对病原，进行抗肝炎病毒治疗(针对HCV，HBV)，免疫治疗(针对自身免疫导致的肝炎)，营养支持性治疗等，缺乏改善慢性肝病病理环境和缓解肝脏细胞外基质沉积的有效药物。失代偿期肝硬化唯一的治疗手段是进行肝脏移植，但肝脏供体有限，费用昂贵，需要终生服用免疫抑制药物，且移植后患者十年存活率只有约50％。

发明内容

本发明目的在于改善肝血窦内皮细胞活性和功能，对慢性肝病病人肝脏病理环境的整体改善。

基于上述目的，本发明提供了si-Ptprm在改善肝胶原沉积中的应用来满足本领域内的这种需要。本发明验证了以PTPRM为药物靶点合成的PTPRM小RNA干扰物，即si-Ptprm，能纠正肝纤维化环境下肝血窦内皮细胞内皮化病变，有效恢复肝血窦内皮细胞抑制胶原沉积和调节肝脏微环境的功能，进而缓解肝纤维化。

本发明未经特别说明，涉及关键术语和缩略语的解释如下：

小干扰RNA：Small interfering RNA,siRNA；

PTPRM：proteintyrosine phosphatase receptortype M；

PTPRM小RNA干扰物/PTPRM抑制剂：si-Ptprm；