[发明专利]一种噻唑-吡啶杂合类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种噻唑‑吡啶杂合类化合物及其制备方法与应用，其结构通式如式I所示，其制备方法包括培养基的制备、种子培养、摇瓶发酵、分离和纯化步骤，以放线菌LechevalieriarhizosphaeraeNEAU‑A2为出发菌株，发酵生产噻唑‑吡啶杂合类化合物。采用本发明的方法得到的噻唑‑吡啶杂合类化合物具有很好的ACE抑制活性，可用于制备高血压和心血管相关疾病药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种噻唑-吡啶杂合类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

据世界卫生组织报道，心血管疾病是全球导致死亡的主要原因之一。2019年有1790万人死于心血管疾病，占全球死亡人数的32％。心血管病变以其“发病率第一”、“致残率第一”和“死亡率第一”的特点已对我国人口与健康构成了重大威胁，其中高血压是心血管疾病的主要危险因素。因此，心血管疾病的防治工作刻不容缓，开发相关药物迫在眉睫。

血管紧张素转换酶(ACE)是一种二价二肽基羧基金属肽酶，负责将血管紧张素I转化成血管紧张素II，后者是强烈的血管收缩剂和肾上腺皮质类醛固酮释放的激活剂。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)广泛的用于心血管疾病的治疗，包括高血压、心力衰竭、心脏病发作和肾衰竭等，如卡托普利、福辛普利等“普利”类药物。然而，该类药物的广泛使用，也产生了较多副作用，如干咳、过敏反应等。考虑到微生物天然产物在药物发现中的巨大潜力，从微生物中挖掘新型天然ACEI候选药物是一种很有前景的途径。

发明内容

针对现有技术中的上述不足，本发明提出一种噻唑-吡啶杂合类化合物及其制备方法与在制备ACE抑制剂和高血压、心血管相关疾病药物中的应用。

为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

提供一种噻唑-吡啶杂合类化合物，其结构通式如式I所示：

其中：

R₁代表氨基或氨基取代基；

R₂代表羟基或氢；

R₃代表羟基或醚键；

R₄代表醚键、羟基或氢；

R₅代表烷基、烷酰基或醇羟基。

进一步地：式I化合物包括如下所示化合物：

其中：R为烷基、烷酰基、醇羟基中的一种。进一步地：式I化合物包括如下所示化合物：

噻唑-吡啶杂合类化合物的制备方法，包括培养基的组成、种子培养、摇瓶发酵、分离和纯化、HPLC分离步骤，以放线菌Lechevalieria rhizosphaerae NEAU-A2为出发菌株，发酵生产噻唑-吡啶杂合类化合物。

进一步地：培养基的制备是用平板及斜面培养，培养基的组成为：燕麦，煮沸30min，过滤取滤液，20.0g/L；MgSO₄·7H₂O，0.2g/L；K₂HPO₄·3H₂O，0.5g/L；KNO₃，0.5g/L；技术琼脂粉，20.0g/L；pH 7.0；使用去离子水配制，置于28℃的培养箱中，培养3-5d；

种子培养是用种子培养基培养，种子培养基的组成为：胰蛋白胨，17g/L；大豆蛋白胨，3g/L；氯化钠，5g/L；磷酸氢二钾，2.5g/L；葡萄糖，2.5g/L；pH 7.3；使用去离子水配制，将成熟平板上的孢子用灭菌后的接种竹签挑取单菌落接种于种子培养摇瓶中，种子摇瓶装液量50ml/250ml，于30℃，200rpm旋转式摇床上培养36h；