[发明专利]一种负载SN-38的铁蛋白纳米粒及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种负载SN‑38的铁蛋白纳米粒及其制备方法和应用，负载SN‑38的铁蛋白纳米粒包括，负载物，所述负载物为7‑乙基‑10‑羟基喜树碱；以及，载体，所述载体为脯氨酸、丙氨酸、丝氨酸组成的含有10个氨基酸残基的PAS10序列修饰的铁蛋白。本发明提高了SN‑38的水溶性、稳定性，并有效的延长药物在血浆中的半衰期；此外，纳米粒可以通过对肿瘤细胞转铁蛋白受体1的靶向性特异性地递送药物，最大程度的发挥SN‑38的抗癌效果，为后续药物靶向肿瘤细胞治疗提供了非常好的载体模型，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于抗肿瘤技术领域，具体涉及到一种负载SN-38的铁蛋白纳米粒及其制备方法和应用。

背景技术

喜树碱是从喜树皮和果实中提取的抗肿瘤植物药,对胃肠道肿瘤和头颈癌等有良好的疗效，但会引发骨髓抑制、呕吐、腹泻和严重出血等不良反应限制了其在临床的进一步应用。7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)属于喜树碱类药物，是已上市药物伊立替康(CPT-11)的活性代谢产物，能抑制DNA拓扑异构酶，抑制DNA合成，并造成频繁的DNA单链断裂，具有广谱的细胞毒性。与伊立替康相比，SN-38对多种癌细胞的功效高约100～1000倍，并且对包括结直肠癌，肺癌，肝癌、宫颈癌和卵巢癌在内的多种肿瘤具有抑制作用。由于SN-38存在E-内酯环闭环结构而极难溶于水，目前临床使用的SN-38是经过碱化开环后溶于水的羧酸盐注射液，但是其质量不稳定、开环后活性降低、体内半衰期短、代谢较快等缺陷严重影响疗效。目前SN-38的纳米递送系统是研究较为广泛的药物制剂，既能解决SN-38的溶解性问题，又能保护药物的内酯环结构，同时还能减少药物用量，降低毒副作用和增强疗效。主要包括SN-38聚合物纳米粒、SN-38聚合物胶束、SN-38脂质纳米粒等。尽管SN-38纳米药物的研究很多，但与多数难溶性抗肿瘤药物类似，SN-38纳米递送系统仍面临着缺乏靶向性、稳定性差、生物相容性低以及可能存在长期毒性等关键问题和挑战。

蛋白质笼具有良好的稳定性、生物相容性和生物降解性，已广泛应用于药物传递和疫苗开发。其中，铁蛋白是由24个蛋白亚基自组装形成纳米中空笼状结构，该纳米笼水溶性好、生物相容性强，体内稳定性佳，尺寸均一，且该铁蛋白本身具有靶向性，可与肿瘤细胞中过量表达的转铁蛋白受体1(TfR1)特异性结合。然而，野生型的人重链铁蛋白作为纳米载药系统依旧存在血液滞留时间较短和对药物包封率较低两大主要缺点。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述和/或现有技术中SN-38在临床应用中存在的问题，提出了本发明。

本发明的其中一个目的是提供一种负载SN-38的N端修饰PAS10的铁蛋白纳米粒，有望实现在通过转铁蛋白受体1(TfR1)靶向肿瘤细胞递送药物的同时，有效地延长药物在血浆中的半衰期，为后续选择药物递送载体提供了非常好的模型，具有很好的应用前景。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种负载SN-38的N端修饰PAS10的铁蛋白纳米粒，包括，

负载物，所述负载物为7-乙基-10-羟基喜树碱；以及，

载体，所述载体为脯氨酸、丙氨酸、丝氨酸组成的含有10个氨基酸残基的PAS10序列修饰的铁蛋白；

其中，所述PAS10的核苷酸序列如SEQ ID No.1所示；

所述PAS10序列修饰的铁蛋白的核苷酸序列如SEQ ID No.2所示。

作为本发明负载SN-38的N端修饰PAS10的铁蛋白纳米粒的一种优选方案，其中：所述铁蛋白为人重链铁蛋白。