[发明专利]一种微反应器内连续加氢脱苄合成莫西沙星侧链的方法

说明书

本发明公开了一种利用微反应器进行连续加氢脱苄合成莫西沙星侧链（(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷）的方法。该方法首先将(S,S)‑6‑苄基‑八氢吡咯并[3,4‑b]吡啶溶解到有机溶剂中配置成一定浓度的溶液，之后在微混合器内跟氢气混合得到气液混合流体，然后使气液混合流体通过装填固体颗粒催化剂的微填充床连续地完成加氢过程，最后气液混合物进行气液分离和精馏后得到产物。该方法利用了微反应器混合高效的传质传热性能，强化了非均相加氢反应过程中的气液和液固传质，提高了反应器的移热能力，可以显著减小反应器体积，提高反应收率。该方法可解决加氢釜间歇合成工艺中的生产效率低、装置危险性大等问题，可实现过程的连续自动化操作，降低工业成本，实现安全环保的生产。

技术领域

本发明属于医药化学反应工程技术领域，具体涉及一种(S,S)-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶在微反应器内非均相加氢连续脱苄合成莫西沙星侧链的方法。

背景技术

莫西沙星为第四代喹诺酮类广谱抗菌药，是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌机制为干扰Ⅱ、Ⅳ拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和DNA复制、修复和转录中的关键酶。莫西沙星主要用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、以及皮肤和软组织感染。

莫西沙星的目前较常用的合成路线是由1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸与莫西沙星侧链（(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷）反应生成，见【附图2】。莫西沙星侧链作为重要的莫西沙星中间体，目前工业上的制备主要以吡啶-2,3-二羧酸为原料来制备，路线一，见【附图3】；也有采用N-二甲氨基丙烯亚胺和N-苯甲基顺丁烯亚胺为原料合成，路线二，见【附图4】。以上两种合成路线均包含由(S,S)-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶加氢合成莫西沙星侧链的工艺过程。

目前国内公开的专利CN 103275078 A和CN 105777750 A中由(S,S)-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶催化加氢合成莫西沙星侧链的工艺过程主要采用加氢釜批次间歇合成工艺。该生产工艺，氢气使用压力大，均为90 Kg/cm²，在大规模的生产中有巨大的安全隐患；催化剂用量大，生产成本高；反应时间长，生产过程中要多次进行补氢、升温过程。微反应器具有混合效率高、传质传热性能好和安全性好等优点，能有效解决加氢釜批次间歇合成工艺存在的不足，提高生产效率、降低生产成本，并能实现对工艺条件的精准控制，保证产品质量。

发明内容

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种微反应器内连续加氢脱苄合成莫西沙星侧链的方法，其特征在于具体步骤为：

步骤（1）：(S,S)-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶溶解到有机溶剂中配置成一定浓度的溶液，在入口微混合器1中与氢气混合，形成气液混合流体；

步骤（2）：将步骤（1）所得的气液混合流体流过装填固体颗粒催化剂的微填充床2，在一定温度、压力和停留时间下，进行非均相加氢还原反应；

步骤（3）：将步骤（2）得到的气液混合物进行气液分离，氢气进入尾气处理系统，液体产物进入后续的分离纯化系统，得到纯度高于99％的莫西沙星侧链。

优选的，微混合器包括膜分散反应器、微筛孔反应器和T型反应器或其他能实现该体系混合的微混合器。