[发明专利]一种包载阿托伐他汀钙的聚合物胶束、制剂及制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种包载阿托伐他汀钙的聚合物胶束、制剂及制备方法。所述胶束包含阿托伐他汀钙、氨基酸‑磷脂酰胆碱共聚物，其中氨基酸为L‑茶氨酸，磷脂酰胆碱为DDPC，本发明提供了一种载药能力更强、更稳定的胶束型阿托伐他汀钙制剂中间体，另外通过优化制备工艺，提高了该胶束的包封率和稳定性。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种包载阿托伐他汀钙的聚合物胶束、制剂及制备方法。

背景技术

高血脂症是一种全身性疾病，指血中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白的水平过高或高密度脂蛋白胆固醇过低，血脂异常者往往伴有多种心血管危险因素。

阿托伐他汀钙为他汀类血脂调节药，其本身无活性，口服吸收后的水解产物可以在体内竞争性地抑制胆固醇中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，其主要作用部位在肝脏，蛋白结合率为98％，大部分以代谢物的形式经胆汁排出。

阿托伐他汀钙水溶性差，亲脂性高，对潮湿、光、热和低pH等均敏感，特别在pH较低的环境下容易降解为内酯化合物，导致阿托伐他汀钙在制剂研制过程中存在稳定性差的问题。

聚合物胶束作为一种自组装结构的胶体，可以成为药物递送系统。聚合物胶束技术将疏水药剂包藏在两端亲水共聚物在水中形成的胶束核壳内，亲水性外壳能够保护药剂在肠胃中被破坏，提高药剂的靶向性。(许娟.两亲性嵌段共聚物的合成及其胶束载药性能研究[J].长春中医药大学学报,2016(1):03-05.)

宋影影报道了采用溶剂挥发法制备了阿托伐他汀钙-mPEG-PLA聚合物胶束。(宋影影.阿托伐他汀钙-mPEG-PLA聚合物胶束的研究[D].延边大学,2015.)但是其制备的阿托伐他汀钙-mPEG-PLA聚合物胶束载药量较低，仅有12％-13％，递送药物的效率低。

侯甜报道了一种载阿托伐他汀钙mPEG-b-PLGA胶束，刘蕾报道了mPEG-b-PLGA、F127载阿托伐他汀钙聚合物混合胶束，虽然提高了胶束的载药量达到22％左右，但是载药能力仍然有限，且阿托伐他汀钙的稳定性难以保证。(侯甜,徐慧平,宋仕永.载阿托伐他汀钙mPEG-b-PLGA胶束的制备研究[J].河南大学学报(医学版),2018,37(02):95-100.；刘蕾,徐慧萍,卜永强,宋仕永.载阿托伐他汀钙的普朗尼克/mPEG-b-PLGA混合胶束[J].河南大学学报(医学版),2015,34(03):166-170+174.)

在以往的研究中，利用聚合物胶束作为药物载体安全传送药物成分的效果并不是很理想。高分子聚合物胶束的载药量低，且其合成和药物负载步骤繁琐，致使大规模生产受到限制。因此，本领域迫切需要研究开发新型的、载药能力更强、生物兼容性更高的胶束载药系统包载阿托伐他汀钙，该现状亟待解决。

发明内容

克服了现有技术的不足，本发明提供了一种载药能力更强、更稳定的胶束型阿托伐他汀钙制剂中间体。

阿托伐他汀钙属于BCS II型药物，具有高渗透性，但也有低溶解度，生物利用度较低等缺点。为了解决这一问题，发明人致力于寻找一种适合承载阿托伐他汀钙的载药系统，以此来传输递送阿托伐他汀钙。

胶束是以分子聚合物为材料制备而成的新型载药系统，经过大量筛选，最终发现以氨基酸-磷脂酰胆碱共聚物作为载药系统非常合适，具体的，是以氨基酸作为亲水端外壳，磷脂酰胆碱作为疏水端内核，通过自组装的方式形成壳-核结构，将阿托伐他汀钙包载于内核中，形成包载阿托伐他汀钙的聚合物胶束体系，进一步的，该胶束体系可以与药学上能够接受的辅料制成制剂。