[发明专利]磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种新型磷酸二酯酶4抑制剂ZL‑n‑91在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的应用。利用在体外细胞学实验和体内动物学实验表明本发明所述磷酸二酯酶4抑制剂ZL‑n‑91可以显著抑制三阴性乳腺癌的增殖，揭示该磷酸二酯酶4抑制剂ZL‑n‑91有望治疗三阴性乳腺癌，具有良好的开发应用前景。

技术领域

本发明属于肿瘤生物学领域，涉及一种磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的应用。

背景技术

乳腺癌是全球女性高发的恶性肿瘤之一。2020年，乳腺癌成为全球新发病例最多的癌症，约有226万例，其中中国新增乳腺癌患者约42万，占全球新增乳腺癌病例的18.5％。在乳腺癌病例中，又以三阴性乳腺癌(TNBC)发病最为恶劣。TNBC具有独特的生物学及临床特征,较其他亚型的乳腺癌有更强的侵袭性,而且无病生存期较短,软组织及内脏转移率高,5年内死亡率较非TNBC患者高。目前治疗乳腺癌主要以ER，PR，HER2为靶点，但TNBC患者因为缺少靶点，不能从内分泌治疗及靶向治疗中获益，导致其预后差、复发转移率及死亡率高，因此优化目前临床使用的治疗手段、寻找新的有效治疗TNBC方法具有重要意义。

磷酸二酯酶(简称PDEs)具有水解细胞内第二信使cAMP或cGMP的功能，从而影响这些第二信使所介导的信号通路，调节细胞功能。PDEs共分为11个亚型，其中磷酸二酯酶4(PDE4)特异性水解cAMP。PDE4主要分布于各种炎性细胞内，包括肥大细胞、巨噬细胞淋巴细胞、上皮细胞等，参与了促进单核细胞与巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌的增殖、血管扩张以及心肌收缩等相关生理病理过程，对中枢神经系统功能、心血管功能、炎症/免疫系统、细胞黏附等都有影响。研究显示，PDE4抑制剂(PDE4i)具有抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用。其作用机制主要涉及：1)抑制多种炎症介质/细胞因子的释放，能够抑制IL-4、IL-5基因的表达；2)抑制白细胞的激活(如呼吸爆发)，抑制白细胞游走；3)抑制细胞粘附因子的表达或上调；4)诱导产生具有抑制活性的细胞因子，如IL-6；5)诱导细胞凋亡；6)刺激内源性激素和儿茶酚胺类物质的释放。已经开发或正在开发的PDE4抑制剂针对的疾病主要针对慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、炎症性肠疾病、关节炎等。

现有的PDE4抑制剂主要有咯利普兰(Rolipram)、西洛司特(Cilomilast)、罗氟司特(Roflumilast)等。由于Rolipram和Cilomilast引发头晕、头痛和恶心、呕吐等胃肠道不良反应，影响了药物在临床中推广应用。导致胃肠道不良反应的可能原因之一是PDE4抑制剂特异性差，从而中度选择性地抑制了整个PDE家族。如Cilomilast对PDE4的Ki＝92nM，仅是PDE1、2、3、5的Ki的500到1000倍。因此使用较高剂量Cilomilast会与其他PDE家族成员发生作用从而产生副作用。事实上，大多数PDE4抑制剂，在高剂量时产生呕吐的副作用是普遍现象。Roflumilast虽然已经通过美国FDA批准上市用于治疗COPD，降低肺部的炎症、抵抗氧化应激、有效的缓解肺部的纤维化、增强粘膜的清除能力以及气道的重塑等等。但是也有不良反应，主要表现为腹泻、体重下降、恶心、心房纤颤及精神方面疾病的加重(如失眠、焦虑、抑郁)等。