[发明专利]一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法

说明书

本发明一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法，该制备方法结合了液滴生成的微反应器以及不同温度下的相分离。将乳化后的聚乳酸乳液注入微反应器中作为分散相，聚乙烯醇的水溶液作为连续相，在剪切作用下生成包含乳液原料的液滴，通过控制不同的温度下的相分离过程，完成多孔结构微米级聚乳酸微球的制备。调节流率，活性剂浓度，乳液成分以及不同的温度处理可以对颗粒的尺寸和分散性以及孔道结构进行调节；本发明是可制备分散性良好且具有多孔结构的聚乳酸微球的合成方法。本发明过程反应快速，安全，易操作，制备的聚乳酸微球尺寸均一，分散性好且具有多孔结构，制备效果优于传统的乳化工业制备，在微纳材料制备领域有很重要的应有价值。

技术领域

本发明属于基于微流控技术的聚合物微球制备领域，具体涉及一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法。

背景技术

聚乳酸具有良好的塑形性和生物相容性，同时还由于其生物可降解性能，被广泛用于制备功能材料的基质，在药物传递、生物诊断、生活器件等领域都具有很好的应用前景(Fu Q,Saiz E,Rahaman M N,et al.,Mater.Sci.Eng.C,2011,31(7):1245-1256；Newman KD,McBurney M W,Biomaterials,2004,25:5763-5771)，尤其是在生物医药领域，因聚乳酸的无毒，可降解和良好的生物兼容性，可以进一步应用于如细胞输送载体，细胞靶向，和组织工程支架等(Hong Y,Gong Y,Gao C,et al.,J.Bio.Mater.Res.Part A,2010,85A(3):628-637；Duan X,Liao H X,Zou H Z,et al.,Connect.tissue res.,2018,59(1):55-65)。随着聚乳酸在各个工业领域的应用越来越多，聚乳酸微球这种应用面广的材料的制备方法或改进方法也越来越多。在传统的聚乳酸微球的制备方法中，大部分为喷雾干燥法、电喷雾以及乳液溶剂挥发法。一般会根据不同目的来选用不同的制备方法，比如在癌症治疗的过程中，对癌症药物载体的微球要求其具有较小的尺寸以及合适的多孔结构，Tianshi Feng等人(Feng T,Tian H,Xu C,et al.Eur.J Pharm.Biopharm.,2014,88(3):1086-1093)报道了利用电喷雾法制备的可吸入载药微球用于治疗肺癌。此外，还有Yiquan Wu等人(Wu Y,Clark R L.,J.Colloid Interf.Sci.,2007,310(2):529-535)报道的基于电喷涂技术制备不同微结构的聚己内酯(PCL)聚合物颗粒，O'Donnell P B等人(O'Donnell P B,McGinityJ W.,Adv.drug deliver.Rev.,1997,28(1):25-42)报道的改进后的多重多重乳化技术用于制备可封装蛋白和多肽的聚乳酸微球。电喷雾技术或者电喷涂技术制备不同的微球，虽然可以一定程度上达到所需求的结构与尺寸，然而这些技术对工艺设备的要求高，且对微球的形貌的控制能力相对较弱，制备微球的均一性不好。而乳化法制备微球同样面临这样的困境，虽然经过改进工艺可以有效程度上提高产物的制备效率，然而工艺的复杂度的提升对于日常工艺生产却是并不友好，且工艺复杂度提升，制备效果提升也有限，这样就进一步降低了制备效率，增加了制备成本。面对微球制备过程中，尺寸均一性的控制，形貌构建的控制这些现实性难题，虽说已经开发了不少优化工艺过程，然而并没能从根本上解决控制精度低，制备结果稳定性不好的问题。探索一种能够精准调控尺寸，稳定构建形貌且满足高效低成本的制备过程用于多孔结构微米级聚乳酸微球的制备具有非常大的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多孔结构微米级聚乳酸微球的微流控制备方法，将聚乳酸、明胶和Span80溶解于二氯甲烷中作为分散相，将聚乙烯醇溶解于水中作为连续相，通过微反应器产生含有混合了聚乳酸和明胶的二氯甲烷乳液滴，将该液滴通过不同温度处理，逐步引导二氯甲烷的挥发与明胶的溶解，完成多孔结构微米级聚乳酸微球的制备。该方法制备的聚乳酸微球粒径均一，分散性好，结构稳定，能有效满足功能性聚乳酸微球的应用要求。

为实现上述目的，本发明采用如下方案来实现的：