[发明专利]抗体-药物偶联物的共价连接子及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了具有能与抗体的一个或多个游离巯基共价偶联的连接子的新颖且有益的组合物。具体地，本发明提供了连接子的分子结构、合成途径、偶联机制、以及在抗体‑药物偶联物(ADC)中的应用。

本申请是申请日为2016年8月15日申请号为201680046806.1发明名称为“抗体-药物偶联物的共价连接子及其制备方法与应用”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

抗体药物偶联物(ADCs)是一类快速发展的靶向治疗药物，代表了既提高抗癌药物选择性又提高细胞毒活性的新的有效治疗方法。在美国已被批准用于治疗的ADC药物的实例是brentuximab vedotin(ADCETRIS)，是把嵌合抗CD30抗体偶联到单甲基耳他汀E上，用于治疗间变性大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。

背景技术

在设计抗体-药物偶联物时，运用传统的方法涉及将药物分子通过连接部分与抗体链的巯基偶联。游离巯基是通过还原反应破坏抗体的半胱氨酸链间二硫键而获得的。典型的抗体含有4个链间二硫键(重链间2个，重链和轻链间2个)。这些链间二硫键可以用二硫苏糖醇，三(2-羧乙基)膦或其他温和的还原剂选择性地还原，产生8个反应性巯基用于偶联结合。该方法可以实现每个给定的抗体偶联八个药物分子。

基于至少破坏两个二硫键的事实，根据这个原理设计出的ADC一旦进入血液循环，是不稳定的，会导致其半衰期将会缩短。因此，最近的ADC设计和合成的采用了一种不同的方法，即通过偶联剂共价连接两个巯基，从而在抗体的两条重链之间以及在重链与轻链之间构建巯基桥键联接。目前这种研究方法主要集中在偶联剂的结构设计，该偶联剂不仅具有偶联两个巯基的功能，而且还包含促进发挥特定的生物活性的必要成分。

该领域早期研究是利用双马来酰亚胺与二硫键断裂产生的两个巯基进行反应。马来酰亚胺和巯基之间的共价连接过程是一个典型的烯烃转化反应。最近的巯基桥接反应的研究也是基于这个原理，其中涉及马来酰亚胺，双马来酰亚胺和具有卤素取代基的马来酰亚胺的示例性反应。然而，迄今为止，巯基桥接连接子成分仅限于马来酰亚胺及其衍生物，通常没有指定用于肿瘤靶向的ADC。例如，此前公开的使用类似基于马来酰亚胺及其衍生物与巯基进行共价偶联的方法，未详述活性剂与肿瘤靶向药物分子，蛋白质或多肽偶联的应用(参见例如PCT专利申请公开号WO 2013132268)；其他方法具体公开了利用马来酰亚胺类化合物制备肿瘤靶向ADC中的应用，但没有采用如本发明所提供的其中一个接头同时与两个硫醇基团反应的共价巯基桥接机制(例如参见中国专利申请公开号CN 103933575)。

发明内容

本发明提供了具有优势的将抗体偶联到其他化合物的新型连接子。此外，除了描述此连接子的结构合成和应用，本发明还提供了抗体/活性剂偶联物及其应用，例如在抗体-药物偶联物中的应用。

一些实施例提供了结构如式I的连接子-活性剂：

或其药学上可接受的盐，

其中：R¹和R²代表能与巯基反应的官能团；

L¹、L²、L代表连接子或可以为空；

M代表连接基团；

Q代表活性剂或可以为空；

m代表从0到6的整数；

n代表从0到8的整数。

一些实施例中，R¹和R²独立地选自

及它们的衍生物。

一些实施例提供了靶向部分和连接子活性偶联物，其结构为式II：

或其药学上可接受的盐，