[发明专利]一种乌贼墨螯合铁纳米粒子及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种乌贼墨螯合铁纳米粒子及其制备方法和应用。所述制备方法包括乌贼墨的纯化、纯化乌贼墨与铁离子的螯合这两个主要步骤。本发明创新性地利用纯化后的乌贼墨纳米粒子作为载体，通过与Fe³⁺的螯合作用，形成了乌贼墨螯合铁纳米粒子。所述乌贼墨螯合铁纳米粒子在光热治疗中不仅有着增强光热转化效率的功效，还能将负载在纳米粒子上的Fe³⁺转运至肿瘤细胞内，诱导肿瘤细胞的铁死亡，从而实现光热疗法与肿瘤铁死亡的有机结合，达到协同增效的目的，在制备治疗肿瘤药物方面有着广阔的发展和应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种乌贼墨螯合铁纳米粒子及其制备方法和应用。

背景技术

乳腺癌是全球女性中发病率最高的癌症，也是女性患癌症死亡的主要原因。2020年的癌症统计中，乳腺癌的发病人数、死亡人数仍然保持着持续增长的状态，其新发病例占全球癌症病例11.7％，首次高于占比11.4％的肺癌。乳腺癌具有多种复杂的机制，目前尚未清楚其发病机制。手术切除、放疗和化疗是临床上常用的乳腺癌治疗手段。但手术切除不彻底导致复发率高；放疗对正常组织也会造成危害；化疗毒副作用大，易产生耐药性。因此，急需探索一种新的乳腺癌治疗方法。

光热疗法因高效、微创、非侵入性、准确性，并可激活免疫系统、抑制肿瘤转移等优点，已应用于乳腺癌的研究和临床治疗。但实际应用中仍存在着诸多问题，如照射范围小、穿透深度有限、设备能耗高等；另外，尽管目前针对光热剂已开展了大量研究，但在稳定性、安全性及大规模制备上存在诸多问题；此外，在实际临床治疗中发现，单独的光热疗法无法根治肿瘤，常需要与其他疗法联合使用。因而开发具有较高的光热转化效率，具备联合疗法潜力，且安全性较高的热敏剂对光热疗法在临床应用方面有着举足轻重的作用。

近年来相关报道显示出了乌贼墨在光热疗法中的应用潜力，其光热转化效率达到40％。研究表明，乌贼墨以纳米颗粒形式存在，且表面负电性和丰富的基团，使其具备负载相关功能性物质的能力，因而展现出作为多功能热敏剂的潜力；同时乌贼墨应用历史及化学组成也显示了较高的安全性。

Fe³⁺作为一种正价金属离子，能够被乌贼墨纳米粒子负载，近年研究证明Fe³⁺能够通过诱导肿瘤细胞铁死亡而发挥抗肿瘤的功效。铁死亡，是一种铁依赖性调节型细胞死亡，具有独特的形态学特征，如线粒体皱缩、膜密度增加、嵴减少或消失，不具备细胞坏死中细胞膜破裂和细胞凋亡中染色质凝聚等特点。铁死亡的发生机制为Fe²⁺在细胞中的蓄积，可介导芬顿反应的发生，产生过量ROS，并与细胞膜上的不饱和脂肪酸发生过氧化反应，最终导致细胞膜解体，进而促进细胞铁死亡的发生。肿瘤细胞内铁离子的含量高于正常细胞水平，因此肿瘤细胞对于铁死亡更为敏感。相关研究显示，与Fe²⁺相比，Fe³⁺铁死亡诱导效果更强。Fe³⁺在谷胱甘肽的还原作用下，转变为Fe²⁺并触发芬顿反应。这一过程在增加细胞内Fe²⁺的蓄积的同时，也消耗了谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的水平，最终引起细胞的铁死亡。

此外，相关研究显示，光热疗法产生的光热效应可驱动芬顿反应的进程，进而增强铁死亡的肿瘤杀伤能力；同时肿瘤细胞内积累的脂质过氧化物能够抑制光热抵抗蛋白的表达，缓解其对肿瘤细胞的光热抵抗作用。因此，光热疗法与铁死亡可发挥联合治疗、协同增效抗肿瘤的效果。

发明内容

为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种乌贼墨螯合铁纳米粒子及其制备方法和应用。所述制备方法基于乌贼墨纳米粒子对Fe³⁺良好的螯合特性，制备了一种能够整合光热疗法与肿瘤铁死亡从而实现协同增效治疗的乌贼墨螯合铁纳米粒子。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种乌贼墨螯合铁纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：