[发明专利]一种DBCO修饰的聚乙二醇链接剂及其合成方法

说明书

本发明提出了一种DBCO修饰的聚乙二醇链接剂及其合成方法，以5‑二苯并环庚烯酮为原料，合成DBCO，再与聚乙二醇链接起来；能够改变药物的理化性质，提高溶解度，达到缓释目的，同时本发明的合成方法简单，反应条件温和，产生副反应较少，终产物收率高于90％，适合工业大规模生产，具有很好的经济效益和市场前景。

技术领域

本发明涉及化学领域，尤其涉及一种DBCO修饰的聚乙二醇链接剂及其合成方法。

背景技术

随着大分子免疫类生物制药业、单克隆抗体偶联的药物定向传输技术、脂质体配方类和小型聚合物类纳米颗粒技术的发展，生物基因药物定向传输在抗癌类毒素药物开发中的应用逐步兴起并越来越繁荣。

聚乙二醇修饰的小分子药物可以改变化合物的理化性质，且大部分的前药是在达到特异性的作用靶点才被活化而发挥药效的，在很大程度上，聚乙二醇使的药物持续且稳定的作用于特异性的细胞或器官。

一般来讲，聚乙二醇修饰小分子药物分为两种：第一种是被动靶向性的药物释放系统，由于EPR效应具有被动靶向性；第二种是靶向性的药物释放系统，由载体、活性化合物、靶分子组成，有时还需要连接臂将他们偶联起来。DBCO修饰的小分子聚乙二醇链接剂，可以改变药物的理化性质，提高溶解度，达到缓释目的。

发明内容

有鉴于此，本发明提出了一种DBCO修饰的，能够改变药物的理化性质，提高溶解度，达到缓释目的的聚乙二醇链接剂及其制备方法。

本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种DBCO修饰的聚乙二醇链接剂，分子通式为，

其中n为正整数；R为羟基、以及中的其中一种。

另一方面，本发明还提供了一种DBCO修饰的聚乙二醇链接剂的合成方法，当R为羟基时，合成步骤如下，

其中n为正整数。

在以上技术方案的基础上，优选的，当R为及时，合成方法如下，

将化合物10分别与及有机物发生反应得到化合物11至13；

化合物11的分子式为：

化合物12的分子式为：

化合物13的分子式为：

其中n为正整数。

在以上技术方案的基础上，优选的，化合物2合成的具体方法为，将化合物1溶解于吡啶溶液中，然后滴加盐酸羟胺进行反应，待反应完全后，将反应液分离去除吡啶，倒入冰水，并加入浓盐酸和正己烷，过滤及干燥后得到化合物2；

化合物3合成的具体方法为，将化合物2溶解于三氟乙酸内进行反应，待反应完全后，去除反应液中的溶剂得到化合物3；

化合物4合成的具体方法为，将化合物3溶解于乙醚溶液中，然后滴加四氢锂铝进行反应，待反应完全后，反应液加水淬灭，过滤得到化合物4；

化合物5合成的具体方法为，将化合物4溶解于二氯甲烷溶液中，然后向混合溶液中加入三乙胺混合均匀，再向内滴加丁二酸单乙酯酰氯进行反应，待反应完全后，反应液经萃取、去溶剂并分离提纯得到化合物5；

化合物6合成的具体方法为，将化合物5溶解于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶液中，然后滴加氢氧化钠进行反应，待反应完全后，将反应液分离去除甲醇和四氢呋喃，将反应液的pH值调整至酸性，再经过萃取、去溶剂和分离提纯得到化合物6；