[发明专利]一种抗特发性肺纤维化药物尼达尼布在结核病治疗中的应用

说明书

本发明涉及尼达尼布或其药用盐在制备治疗结核病的药物中的应用，优选的，本发明提供尼达尼布或其药用盐和其他抗结核药物联合使用以治疗结核病，或者作为治疗结核病的辅助药物使用，其中所述其他抗结核药物选自：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹诺酮类、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、对氨基水杨酸钠、乙硫异烟胺、环丝氨酸、氯法齐明、利奈唑胺。

技术领域：

本发明涉及一种药物新用途，特别涉及尼达尼布在制备治疗结核病的药物中的应用。

背景技术：

结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(MTB)感染引起的一种慢性传染性疾病，至今仍是造成死亡人数最多的单一传染病。结核分枝杆菌感染通常导致以肉芽肿性炎、肺实质的破坏以及间质纤维化为特征的病变。现有的化疗方案存在疗程长、副作用多，效果不佳等问题。尽管标准的抗结核治疗方案对药物敏感性结核病高度有效，可达到微生物学治愈，但在治疗后超过2/3的患者会引起广泛的肺部结构改变，超过一半以上的人存在永久性肺功能损伤。肺结核继发性纤维化是常见的肺结核后肺病(pulmonary impairmentafter TB,PIAT)，广泛肺纤维化不仅严重影响患者的肺功能，同时结核菌被纤维包裹导致药物难以完全杀灭细菌容易复发。

结核分枝杆菌与人类免疫系统共同进化，通过多种途径在感染细胞内持续存在，引起宿主严重的病理及组织损伤，进而降低了现有抗生素的治疗疗效，以及利于耐药性的产生。这些迫切需要应对结核分枝杆菌感染的新治疗手段及药物组合方案。宿主导向治疗(host-directed therapy，HDT)是抗感染领域中的新兴治疗方法，是一种新的有效的结核病的辅助治疗方法。HDT方法可以(1)增强抗生素的作用，(2)缩短TB的治疗持续时间，(3)防止复发，(4)改善免疫病理，包括与TB相关的基质破坏和纤维化，而纤维化会干扰抗结核药物的渗透和疗效。几项研究表明，肿瘤坏死因子α(TNF-α)、转化生长因子β(TGFβ)和白细胞介素1β(IL-1β)等细胞因子介导了纤维化的发展，并可能导致晚期慢性结核病患者的呼吸衰竭。该数据强调了针对胶原沉积和纤维化形成的HDT方法的需要。

尼达尼布(Nintedanib，BIBF1120)是一种强效酪氨酸激酶细胞内抑制剂，临床用其乙基磺酸盐，结构式如下：

目前上市的尼达尼布乙基磺酸盐为软胶囊制剂，临床上用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。目前研究认为转化生长因子(transforminggrowth factor,TGF)-β、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor,VEGF)在纤维化疾病进程中均起着重要作用。可抑制涉及纤维化发病机制的多种信号传导受体,包括血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)。尼达尼布抑制PDGFR、FGFR和VEGFR，从而限制从受损ECM中释放的促纤维化介质的作用。尼达尼布可能具有减少纤维化和肉芽肿血管生成的双重有益作用，因为其作为VEGFR抑制剂发挥作用。

迄今为止，尚未见有国内外将尼达尼布用于结核病治疗的相关报道。

本发明在有关研究中，发现尼达尼布可以用于结核病的治疗。

发明内容

为此，本发明提供尼达尼布或其药用盐单独或者和其他抗结核药物联合在制备治疗结核病的药物中的应用。

本发明所述的应用，其中尼达尼布药用盐为尼达尼布乙基磺酸盐。

本发明所述结核病，是由结核分枝杆菌感染而引起的传染病，发生于肺部的结核，为肺结核，发生于肺部以外的结核，为肺外结核。