[发明专利]一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及其盐的制备方法

说明书

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种乌拉地尔中间体1‑(2‑甲氧基苯基)哌嗪及其盐的制备方法。本发明使用全新的合成路线以邻甲氧基苯酚作为起始原料制备乌拉地尔中间体1‑(2‑甲氧基苯基)哌嗪，采用甲基磺酰氯活化邻甲氧基苯酚上的羟基，使其与哌嗪上的亚氨基进行的缩合反应条件温和，而且在磺酰化反应和缩合反应的中间过程无需分离中间产物，操作简便。缩合反应采用的邻甲氧基苯基甲磺酸酯加入到哌嗪中的方式，避免了哌嗪上两个亚氨基同时发生缩合反应，保证了目标产物的选择性，避免了向体系引入过多的杂质，提高产物纯度。以邻甲氧基苯酚计，本发明的制备方法制得的乌拉地尔中间体1‑(2‑甲氧基苯基)哌嗪的总收率可达到88％以上。同时该制备方法成本优势明显，适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及其盐的制备方法。

背景技术

乌拉地尔为α-肾上腺素能受体阻滞剂，它作为一种新型的抗高血压药物，自20世纪70年代进入临床以来，凭借独特的降血压机制和显著的降血压效果日益获得临床的认可。乌拉地尔不仅对患者的血糖、血脂、尿酸、肝功、血尿素氮及肌酐等生化指标无明显影响，而且对患者的心率也无明显影响，对于伴有肾功能不全、冠心病、糖尿病、痛风的患者均可服用，同时乌拉地尔还具有提高高密度脂蛋白、降低胆固醇、逆转左室肥厚和减轻胰岛素抵抗等作用，因此，乌拉地尔是一种降压迅速、效果可靠和安全性高的降血压药。

乌拉地尔主要工业生产路线为6-(3-氯丙基)氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪或其盐进行缩合反应制得。1-(2-甲氧基苯基)哌嗪是合成乌拉地尔的关键中间体，其分子式为C₁₁H₁₆N₂O，分子量为192.26，结构式如下：

目前乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及其盐的合成路线主要有以下两种，一种是由邻甲氧基溴苯与哌嗪经三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂dba₃)催化合成制得，需要在醇钠强碱的作用下才能发生反应，而且副反应多，收率仅有42％，并且Pd₂dba₃催化剂为贵金属复合物，价格昂贵，同时在产品中还会涉及到重金属残留，其合成路线如下：

另一种是由二乙醇胺与氢溴酸反应生成双(β-β’溴乙基)胺氢溴酸盐，再与邻氨基苯甲醚进行环合反应制得1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，该方法收率仅有30％左右，其合成路线如下：

因此，现有技术中的合成路线存在收率较低、原料成本较高、重金属残留等问题，急需研究一种新的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的制备方法。

发明内容

针对现有技术中的问题，本发明提供的乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的制备方法产物收率得到了很大程度的提高，同时原料成本较低，无重金属残留等问题。

为达到上述发明目的，本发明提供了一种乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，向邻甲氧基苯酚中缓慢加入甲基磺酰氯进行磺酰化反应，生成邻甲氧基苯基甲磺酸酯；

步骤二、有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，向哌嗪中缓慢加入所述邻甲氧基苯基甲磺酸酯进行缩合反应，生成乌拉地尔中间体1-(2-甲氧基苯基)哌嗪粗品。