[发明专利]一种抗新冠突变株包括奥密克戎四种亚型的双特异人源抗体

说明书

本发明公开一种可以抵御全部新冠及其突变株的单链双特异抗体，其由两种新冠人源特异性抗体组合而成，对奥密克戎变异株全部亚型实现强效保护BA.1（IC50 0.04μg/ml）、BA.2（IC50 0.05μg/ml）、BA.3（IC50 0.04μg/ml）、BA.1.1（IC50 0.08μg/ml）。本发明的单链双特异抗体作为一种抵御全部现有新冠突变株和未来新冠突变株有效的抗体药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种强效抗新冠突变株包括奥密克戎四种亚型的双特异人源抗体。

背景技术

随着新冠病毒在人群中持续传播，多种变异株给全球构筑的疫苗免疫防线带来极大威胁。Omicron变异株的出现，以其强大的免疫逃逸能力引发了人们对抗体疗法和疫苗有效性的前所未有的担忧。因此，抗Omicron变异株的广谱抗体研发至关重要。然而广谱抗体筛选的限速步骤是需要解决保守抗原表位免疫原性差导致候选抗体少的问题。主流人源广谱抗体研究思路是通过免疫原改造、序贯免疫等方式提高受试者广谱抗体产生概率，同时利用单细胞与高通量测序提升痕量广谱抗体的挖掘能力的“先产生后挖掘”模式，例如S309抗体就是这一思路的优秀案例^[1]，此外S309所结合的刺突蛋白受体结合域(RBD)背侧面表位，近期被证明是受Omicron变异株影响最小的保守表位^[2]。

除了单抗，对于COVID-19高危患者的中轻型症状会通过两种mAb抗体联合用药来治疗，然而类似于这种mAb组合的效果可以通过单个双特异性抗体(BsAb)来实现。它是根据抗体的独特结构而设计出同时结合两种不同抗原的特殊抗体，而BsAb抗体的理论最早由Nisonoff和他的合作者在1960年首次提出^[6]，之后在1964年有学者提出了BsAb这一技术，在八九十年代随着抗体生物学与抗体工程的不断发展，不断解决了BsAb分子在粘合、交联、装配等方面的问题^[7]，直至2009年才获批得到世界上第一个用于治疗恶性腹水疾病的双特异性抗体药物^[8]，对于双特异性抗体药物的应用中有90％用于癌症的治疗，近年来双特异性抗体药物在感染、炎症、神经退行性疾病、眼科、代谢性疾病等中的研究也不断增加，这些研究为我们在开发用于治疗COVID-19的BsAb的抗体药物提供一定的依据。

BsAb按结构区分主要有两大类：含FC区的双特异性抗体(IgG-like双特异性抗体)与不含Fc区的双特异性抗体(non-IgG-like双特异性抗体)。含Fc区双特异性抗体保持了传统的单克隆抗体的结构，具有两个Fab区和一个FC区。但与传统单克隆抗体不同，这两个Fab是可以结合不同抗原。此类抗体主要有Triomabs、DVD-Ig、2in 1-IgG、kih IgG、CrossMAb等；不含Fc区双特异性抗体缺失了Fc区，由两个抗体的VH区及VL区组成或者由Fab片段组成。此类双特异性抗体主要有BiTE，DART，TandAbs，bi-Nanobody等。