[发明专利]与早发型重度子痫前期发生相关的基因组合及其应用

说明书

本发明公开一种与早发型重度子痫前期发生相关的靶标基因组合及其应用。所述靶标基因组合包括SNORD14C、ASPA、ARL13A、TRIM69、LINC01338、FIBIN、F8A2、MRPL20、BRF1、ZNF407‑AS1、BVES、TFDP1、COL4A4、ANKRD36BP2、DUS3L、ADCY1、KIF26A、SLC12A2、KLF4、CHKA和KIF26B。本发明发现早发型重度先兆子痫前期患者与健康孕妇血浆游离DNA部分基因的TSS特征存在显著差异，对TSS特征进行标准化和离散化后结合孕妇孕周信息，使用机器学习算法，构建的预测模型能够有效的预测早发型重度先兆子痫前期的发病风险。

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及与早发型重度子痫前期发生相关的基因组合及其应用。

背景技术

重度子痫前期(severe pre-eclampsia)是一种多因素的、累积多系统的产科并发症，会导致孕妇和胎儿病死率增高，其中以发生在24至34周之间的早发型重度子痫前期(early onset severe pre-eclampsia)尤为严重，目前唯一的治愈方法是终止妊娠。早发型重度子痫患者发病早、进展迅速、靶器官损害出现早且症状重，需进行必要的治疗、待胎儿成熟后再终止妊娠。对孕期状态进行预测，及早发现重度子痫前期高危人群并干预，如补钙和小剂量阿司匹林等，不仅可以减缓疾病进展，还可降低胎儿发生宫内生长受限的机率，显著降低母子不良妊娠结局。

当前，早发型重症子痫前期的风险评估多基于流行病史、平均动脉压(MAP)以及胎盘相关的分子标志物等。流行病学相关危险因素(主要包括早发型重症子痫前期病史、初产及年龄大于40岁和/或妊娠间隔大于10年等)及平均动脉压对早发型重症子痫前期的预测效能有限，而基于胎盘相关的分子标志物，如血管生成因子(sFlt-1)和血管生成因子(PlGF)的比值对于子痫前期具有较高的阴性预测价值，但中国人群的研究表明，阴性预测效果明显，但其阳性预测值都不高。由于疾病发病机制的复杂性，目前尚无一种指标或几种指标联合用于早发型重症子痫前期的早期临床预测。因此，寻找有效的早期分子标志物成为早发型重症子痫前期临床诊疗的关键问题。

研究发现外周血游离DNA在基因转录起始位点区域的分布情况能够表征基因的转录情况，血清游离DNA丰度在先兆子痫患者与健康孕妇中存在显著差异；如CN110305954A公开了一种早期准确检测先兆子痫的预测模型，发现外周血游离DNA在基因转录起始位点区域的分布情况能够反应孕妇与胎儿的生理状态，基于基因转录起始位点区域的血清游离DNA丰度在先兆子痫患者与健康孕妇中存在显著差异，对游离DNA丰度进行均一化校正后，使用机器学习算法，通过不同差异基因的优选组合，能够有效预测先兆子痫的发病，但该方法并没有对先兆子痫的亚型进行具体区分，无法判断其在早发型重度先兆子痫前期患者的情况。

综上所述，如何提供一种对先兆子痫的亚型进行具体区分的方法，是先兆子痫检测领域亟需解决问题之一。

发明内容

针对现有技术的不足和实际需求，本发明提供与早发型重度子痫前期发生相关的基因组合及其应用，利用所述靶标基因组合结合特殊设计的分析策略构建预测模型，能够有效对先兆子痫的亚型进行具体区分，预测早发型重度先兆子痫前期患病风险，提供是一种相对无创、经济方便且具备高准确性的早发型重度子痫前期预测的方法。

为达上述目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种与早发型重度子痫前期发生相关的靶标基因组合，所述靶标基因组合包括SNORD14C、ASPA、ARL13A、TRIM69、LINC01338、FIBIN、F8A2、MRPL20、BRF1、ZNF407-AS1、BVES、TFDP1、COL4A4、ANKRD36BP2、DUS3L、ADCY1、KIF26A、SLC12A2、KLF4、CHKA和KIF26B。