[发明专利]蒽甲基-双胍类抗癌化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种蒽甲基‑双胍类化合物及其制备方法和应用。本发明的制备方法包括，步骤1.在耐压瓶中将化合物Ⅰ溶解于有机溶剂中，向反应体系中分别加入酸和二氰氨钠，高温加压反应后，柱色谱分离得到淡黄色固体化合物Ⅲ。步骤2.在耐压瓶中将化合物Ⅲ和过量2‑环己基乙胺溶解于有机溶剂中，向反应体系中分别加入酸后，在高温高压条件下直至反应结束，柱色谱得到淡黄色固体化合物Ⅳ。本发明的种蒽甲基‑双胍类化合物具有如式X所示的结构，为首次合成，且具有对宫颈癌细胞、胃癌细胞的杀灭活性。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种蒽甲基-双胍类化合物及其制备方法和其对宫颈癌细胞、胃癌细胞的杀灭应用。

背景技术

双胍类化合物在现代药物研发中扮演了越来越重要的角色。目前，双胍类化合物在抗疟疾、抗菌、降糖药等领域有非常成功的应用(Eur J.Med.Chem.,2021,219,113378.)。例如二甲双胍，自1879年首次被发现以来，已经成为糖尿病治疗的一线药物。近来有研究发现，二甲双胍不仅具有治疗糖尿病的功效，而且可以通过激活腺苷活化蛋白激酶(AMPK)，抑制mTOR信号通路和胰岛素样生长因子信号转导、活化抑癌基因p53阻滞肿瘤细胞周期等途径，具有了预防和治疗多种类型的癌症的潜力(J.Chem.Soc.,Trans.,1922,121,1790-1794)。有研究证明，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的肝癌、胰腺癌、结肠癌等癌症死亡率明显低于只接受磺脲类降糖药或胰岛素治疗的患者(Trends Pharmacol Sci,2018,39,867-878)。双胍类化合物联合天然抗癌活性物质或铂类化合物联合用药，被发现可以有效增加抗癌药物对肿瘤细胞的敏感性。例如(1)二甲双胍被发现可以有效提高紫杉醇对肿瘤细胞的敏感性；(2)二甲双胍联合多柔比星可以显著抑制急性早幼粒细胞白血病细胞系NB的生长；(3)二甲双胍联合奥沙利铂可以通过抑制ERK和AKT信号通路，有效降低直肠癌细胞对奥沙利铂的抗药性。((a)J Cell Biochem,2018,119,6943-6952；(b)J Thorac Oncol,2018,13,1692-1704；(c)中国肿瘤生物治疗杂志,2013,20,575-579.)

可惜的是，二甲双胍因为组织生物利用度较低，而且对肿瘤细胞的半数致死浓度(IC₅₀值)在毫摩尔范围内，使得二甲双胍的抗肿瘤作用难以在临床上使用(FrontPharmacol,2018,9,899)。然而，目前尚未见双胍结构与蒽类药物相结合的抗癌药物研发报道，因此本发明将提出一种蒽甲基-双胍类化合物及其合成方法和抗肿瘤应用。

发明内容

本发明的目的在于提供蒽甲基-双胍类抗癌化合物及其制备方法和应用。具体的为一种蒽甲基-双胍类化合物及其制备方法，还包括对人宫颈癌细胞株Hela、胃癌细胞株MKN45的杀灭应用，即制备抗癌药物中的应用。

为实现上述发明目的之一，本发明产物的技术方案实施如下：

本发明所述的一种蒽甲基-双胍类化合物，其具有如式X所示的结构，

其中，R₁选自或者

为实现上述发明目的之二，本发明的合成方法的技术方案如下：

上述一种蒽甲基-双胍类化合物的合成方法，关键步骤包括：

其中，式Ⅰ中，R₁选自或者

步骤1.在耐压瓶中将化合物Ⅰ溶解于有机溶剂中，向反应体系中分别加入酸和二氰氨钠，高温加压反应后，柱色谱分离得到淡黄色固体化合物Ⅲ。

优选，步骤1)中的反应温度为120-150℃，有机溶剂可以为异丙醇、正丁醇、乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种，酸可以为盐酸、硫酸、醋酸中的任意一种。