[发明专利]二氢卟吩e6-DCA偶联物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一类二氢卟吩e6‑DCA偶联物及其制备方法与应用，属于化学医药领域。所述化合物具有如下：本发明所述的二氢卟吩e6‑DCA偶联物在体外抗肿瘤活性评价中对人乳腺癌细胞MCF‑7增殖具有较强的抑制作用。DCA基团的引入提高了化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，二氢卟吩e6‑DCA偶联物对肿瘤细胞的增殖抑制活性高于作为对照的二氢卟吩e6和Na‑DCA。可用于肿瘤治疗的光动力学治疗方法中光敏剂的制备。

技术领域

本发明涉及一类二氢卟吩e6-DCA偶联物及其制备方法与应用，属于化学医药领域。

背景技术

光动力学治疗(Photodynamic therapy,PDT)利用癌细胞代谢活跃的特点，使无毒的光敏剂在肿瘤部位积累，用特定波长的光照射，光，氧气和光敏剂相互作用会触发光化学反应，产生单线态氧(¹O₂)和其他活性氧(ROS)，最终使细胞死亡。与传统疗法相比，PDT副作用小、安全性高且对肿瘤具有一定的选择性。然而，肿瘤的低氧环境限制了PDT的治疗效率。因此，需要将PDT与其他同样产生ROS细胞毒性的疗法相结合。铁死亡是一种由ROS诱导的铁依赖性的脂质过氧化引起的非凋亡性的细胞死亡方式。因此，光动力治疗与铁死亡的联合疗法可能会具有良好的抗肿瘤效果。线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)过程中会产生大量ROS，因而在铁死亡中发挥重要作用。而由于肿瘤代谢的重编程，导致细胞代谢从OXPHOS转移为有氧糖酵解。增强的有氧糖酵解产生的乳酸会促进肿瘤细胞生长、转移、侵袭。因此靶向糖酵解以恢复OXPHOS的治疗剂的开发已成为癌症治疗的有效方法。二氯乙酸(DCA)作为丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂，通过抑制PDK从而刺激丙酮酸脱氢酶(PDH)，将细胞代谢从有氧糖酵解转移到OXPHOS，最终减轻TME中乳酸的积累。这种代谢转换促进了促凋亡介质的上调，还可以改善糖酵解乳酸调节的免疫抑制状态，促进肿瘤的免疫治疗。与许多抗癌药不同，DCA仅逆转肿瘤细胞的线粒体状态，从而导致对恶性细胞的敏感性更高。DCA还可以通过诱导细胞产生ROS，耗竭GSH并使GPX4失活，进而诱导细胞发生铁死亡。因此，需要开发一类二氢卟吩e6-DCA偶联物来推动光动力学治疗与铁死亡治疗的发展。

发明内容

本发明提供一类二氢卟吩e6-DCA偶联物及其制备方法和应用，通过合成二氢卟吩e6-DCA偶联物，找到了具有Ce6的PDT潜力和DCA对PDK的抑制能力以及增敏PDT和诱导铁死亡的能力的抗肿瘤化合物。

本发明一方面提供一种二氢卟吩e6-DCA偶联物，能诱导发生ferroptosis进而导致肿瘤细胞死亡，具有如下结构通式I、II或III：

其中：n为1～5中任一整数。

本发明另一方面还提供上述的二氢卟吩e6-DCA偶联物的制备方法，

当所述二氢卟吩e6-DCA偶联物为结构通式I时，所述二氢卟吩e6-DCA偶联物的制备方法，包括如下步骤：

(1)以化合物1a(化合物Ce6，二氢卟吩e6)为原料，溶于体积比为1～3：1的二氯甲烷(DCM)与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液，得到化合物1a的混合溶液；再依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、化合物1b和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，化合物1a、EDCI、化合物1b与DIPEA的摩尔比为1：1～2：1～2：0.1～0.5，室温酰胺化反应12～24小时，反应结束后，加入二氯甲烷，水洗多次，干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析，得到化合物2a。

(2)将化合物2a溶于二氯甲烷，在0℃下加入三氟乙酸(TFA)，TFA与二氯甲烷的体积比为0.5～2：10，室温反应12～24小时，加入二氯甲烷旋蒸，重复4次，得到化合物3a。